【摘 要】
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近年来由于姜黄素类荧光探针具有与靶向位点特异性结合的特点,在检测慢性疾病领域尤其是阿尔兹海默症早期诊断方面引起研究人员极大的兴趣。但由于姜黄素不稳定、水溶性差,本文拟通过分析姜黄素类化合物结构特征和探针荧光强度的影响因素,对其进行结构修饰和制剂研究,以期获得一种灵敏度高、靶向性强,适用于阿尔兹海默症早期诊断的姜黄素类AIE近红外荧光探针及其制剂。1、首先我们基于姜黄素特有的π-共轭体系和β-二酮基
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近年来由于姜黄素类荧光探针具有与靶向位点特异性结合的特点,在检测慢性疾病领域尤其是阿尔兹海默症早期诊断方面引起研究人员极大的兴趣。但由于姜黄素不稳定、水溶性差,本文拟通过分析姜黄素类化合物结构特征和探针荧光强度的影响因素,对其进行结构修饰和制剂研究,以期获得一种灵敏度高、靶向性强,适用于阿尔兹海默症早期诊断的姜黄素类AIE近红外荧光探针及其制剂。1、首先我们基于姜黄素特有的π-共轭体系和β-二酮基结构进行修饰改造,并查阅大量相关参考文献,在β-二酮结构上引入硼环,通过羟醛缩合引入供电基团（AIE基团,如带有噻吩、喹啉的基团）,带有供电能力的AIE基团和硼环通过碳链的烯烃连接。优化合成路线对目标荧光探针化合物进行合成、分离和纯化,并进行结构表征,共合成5种新的化合物。2、然后合成Aβ1-40肽聚集体,通过紫外分光光度法、荧光分光光度法检测合成的化合物及其对Aβ肽聚集体的亲和力。结果表明,合成的5种J系列荧光探针化合物的最大发射波长均处于近红外区域,而且随着探针化合物浓度逐渐增高,其荧光强度呈现递增状态,说明其具有潜在的AIE效应。化合物J-1至J-5与Aβ聚集物结合后,荧光强度随化合物浓度的升高而逐渐增加,其中J-3荧光性质发生显著改变,为其作为姜黄素类AIE荧光探针进行活体成像奠定了基础。3、对合成的J-3化合物的油水分配系数进行测定,并探讨将其制成纳米剂型的可行性。本文制备了J-3纳米混悬剂,采用沉淀法和高压剪切法合用来制备,并对制备方法中影响药物制备的因素如药物浓度、溶解剂、表面稳定剂、药脂比、剪切时间、滴加速度等因素进行考察,运用单因素考察法进行了优化,确定了处方及制备。最终处方和工艺如下:精确称取10.0 mg的J-3探针化合物,取无水乙醇溶液1.0 m L对其进行溶解;称取0.05‰的吐温-80（与无水乙醇比例为1:5）、滴加探针化合物的速度为2 m L/min、搅拌时间为10 min、剪切时间为5 min。并通过旋转蒸发仪在45-50℃旋转蒸发除去混悬剂中的乙醇,得到J-3纳米混悬剂。为了提高探针纳米混悬剂的稳定性,我们将其冻干制成冻干粉。优选甘露醇为冻干保护剂,且与探针化合物的质量比为1:3。将其放置于-80℃的冰箱中预冻24 h,再放入冷冻干燥机中进行24-48 h的真空冷冻干燥,就能得到J-3探针化合物脂质纳米混悬剂冻干粉。然后对合成的探针化合物的纳米冻干粉其进行稳定性考察。药物稳定性测试结果显示:将探针化合物纳米混悬剂冻干粉放置于常温下8周左右,探针化合物纳米混悬剂的平均粒径基本上没有发生明显的变化。4、最后,为了实现探针在活体动物体内检测Aβ,筛选出性质最优的探针化合物J-3并将其制成纳米混悬剂冻干粉进行活体成像并进行对比。在APP/PS1小鼠静脉注射几种探针化合物后,荧光性质均产生了变化,对Aβ具有良好的成像能力,也进一步证明这些小分子探针可通过血脑屏障并靶向Aβ。研究表明:化合物J-3有典型的AIE特性,在约640 nm处具有最强的发射峰位,在活体成像实验中可明显区分6个月大的APP/PS1双转基因小鼠与年龄匹配的WT小鼠,表现出高灵敏度、高亲和力且靶向Aβ的能力,这为日后临床研发靶向Aβ聚集体的具有AIE效应的近红外荧光探针针提供了重要依据,也为AD的早期发现以及减缓疾病发展提供了参考。
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