【摘 要】
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当今社会,由于人们的生活压力大、节奏快和环境污染越发严重,心脑血管疾病对生命健康的威胁不断加大。目前抗血栓药物是治疗此类疾病最主要方法之一。随着科研的不断深入,已经用于临床的此类药物中,逐渐暴露出一些局限性和弊端。因此,研究新的具有更高疗效和更低毒性的抗血栓药物,成为药学工作者面临的一项重要任务,对提升人民整体健康水平和促进社会发展进步具有重要意义。本文通过对经典抗血小板聚集药物吡考他胺进行结构改
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当今社会,由于人们的生活压力大、节奏快和环境污染越发严重,心脑血管疾病对生命健康的威胁不断加大。目前抗血栓药物是治疗此类疾病最主要方法之一。随着科研的不断深入,已经用于临床的此类药物中,逐渐暴露出一些局限性和弊端。因此,研究新的具有更高疗效和更低毒性的抗血栓药物,成为药学工作者面临的一项重要任务,对提升人民整体健康水平和促进社会发展进步具有重要意义。本文通过对经典抗血小板聚集药物吡考他胺进行结构改造,在保留其母体1,3,4-三取代特征的基础上,按照电子等排原则,设计合成了 17个未见文献报道的目标化合物(编号为:PN950-PN966)。它们中包括9个具有(6-甲基)-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺结构的化合物和8个具有4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺、酰腙或酰肼结构的化合物。各目标化合物的化学结构均经过1H NMR、13C NMR、ESI-MS和IR光谱确证。以阿司匹林和吡考他胺为阳性对照药物,以二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)为诱导剂,采用Born 比浊法进行新化合物的体外抗血小板聚集活性筛选。通过研究发现,当选择ADP为诱导剂时,目标化合物PN951和PN952的活性同时高于对照药物阿司匹林和吡考他胺,化合物PN963的活性高于阿司匹林略低于吡考他胺;三个化合物的IC50值均低于对照药物。当选择AA为诱导剂时,目标化合物PN956和PN957的活性同时高于阿司匹林和吡考他胺,化合物PN962的活性高于阿司匹林略低于吡考他胺;化合物PN956的IC50值高于吡考他胺低于阿司匹林,其它两个化合物低于对照药物。依据体外抗血小板聚集活性结果,挑选出活性排在前6位的化合物PN951、PN952、PN956、PN957、PN962和PN963进行体外细胞毒性研究,并与阳性对照药物吡考他胺做了对比。测试结果表明,细胞毒性与用药浓度成正比,当给药浓度较高时,细胞毒性明显上升。其中,在10 μmol/L浓度下,四个化合物PN951、PN952、PN956和PN957的毒性低于吡考他胺;在20μmol/L浓度下,三个化合物PN951、PN956和PN957的毒性低于吡考他胺;在40 μmol/L和80 μmol/L浓度下,仅化合物PN951的毒性低于吡考他胺。通过对17个目标化合物进行的体外抗血小板聚集活性测试以及6个活性较高的化合物的体外细胞毒性研究,发现化合物PN951兼具高活性和低毒性的特点,有进一步深入研究的价值。本文根据先导化合物吡考他胺的结构特点,具有一定创新性地合成了 8个具有杂环结构的4-甲/乙氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物。经过后期一系列测试,发现该类化合物的活性普遍较高且毒性较低。这些科研成果扩展了抗血小板聚集类药物的研发思路。今后的合成研究方向可以杂环结构为基础,尝试在侧链连接不同的杂环取代基,并且不断扩大研究范围,从而获得活性更高且毒性更低的化合物。
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