【摘 要】
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目的:肥胖是一种以机体脂肪过度蓄积为主要特征的慢性疾病,为诱发非酒精性脂肪肝和2型糖尿病等代谢性疾病发生发展的危险因素之一。近年来,各年龄段肥胖人群日益增加,其所带来的医疗需求对家庭医疗支出及医疗系统造成沉重负担,因此,肥胖及肥胖相关性疾病已成为严重影响人类生命健康的公共卫生问题。尽管肥胖的发生发展机制得到广泛研究,但仍然是一个未解决的挑战。现有报道显示,脂肪代谢紊乱导致的肥胖与氧化还原稳态失衡有
【基金项目】
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国家自然科学基金,82173510； 辽宁省教育厅项目,QNZR2020019；
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目的:肥胖是一种以机体脂肪过度蓄积为主要特征的慢性疾病,为诱发非酒精性脂肪肝和2型糖尿病等代谢性疾病发生发展的危险因素之一。近年来,各年龄段肥胖人群日益增加,其所带来的医疗需求对家庭医疗支出及医疗系统造成沉重负担,因此,肥胖及肥胖相关性疾病已成为严重影响人类生命健康的公共卫生问题。尽管肥胖的发生发展机制得到广泛研究,但仍然是一个未解决的挑战。现有报道显示,脂肪代谢紊乱导致的肥胖与氧化还原稳态失衡有关。核转录因子NFE2L2（Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2,NFE2L2）是人体在应激状态下参与抗氧化反应的核心因子,其调控多种下游靶基因参与预防或纠正细胞中的氧化还原失衡。本课题组前期研究发现,NFE2L2参与前脂肪细胞分化早期的转录调控,其全身性基因敲除缓解Ob肥胖小鼠体重增加,但加重其糖脂代谢紊乱。为进一步探究NFE2L2在脂肪代谢及维持全身能量平衡中所起到的作用,我们分析了脂肪细胞特异性Nfe2l2基因敲除小鼠脂肪代谢相关指标,为深入理解肥胖发病机制和预防肥胖相关疾病提供实验参考依据。研究方法:1、在C57BL/6J小鼠遗传背景下,应用Cre-Lox P重组酶技术构建脂肪细胞特异性Nfe2l2基因敲除小鼠模型。按照动物饲养标准进行繁育,选择基因型Nfe2l2flox/floxAdipoq-Cre-/-为对照组（以下简称Nfe2l2（f）-Flox组）,基因型Nfe2l2flox/floxAdipoq-Cre+/-为实验组（以下简称Nfe2l2（f）-KO组）,每组8只,动态监测小鼠体重至成年。2、收取小鼠脂肪组织和其他脏器称重并计算脏器系数。3、利用试剂盒检测小鼠血浆和原代脂肪细胞培养基中甘油水平。4、利用小动物体成分分析仪检测小鼠脂肪和瘦肉含量。5、利用小动物代谢测量分析系统监测小鼠摄食饮水、氧气消耗量及二氧化碳释放量等基础代谢数据。6、利用病理切片H＆E染色,观察小鼠脂肪细胞的大小形态及脂质蓄积情况。7、提取小鼠原代腹股沟白色脂肪细胞和性腺旁白色脂肪细胞,给予β3受体激动剂CL-316243处理,检测甘油释放水平。8、利用实时荧光定量q RT-PCR技术,检测小鼠白色脂肪组织中脂肪分解代谢相关酶的基因表达。结果:1、脂肪细胞特异性NFE2L2缺失小鼠脂肪含量高于对照组。2、脂肪细胞特异性NFE2L2缺失小鼠胰岛素敏感性增加,清除葡萄糖能力强。3、脂肪细胞特异性Nfe2l2基因敲除导致小鼠在禁食条件下呼吸熵升高。4、脂肪细胞特异性NFE2L2缺失降低小鼠在CL-316243处理和禁食条件下的甘油水平,以及降低原代脂肪细胞在CL-316243处理条件下的甘油释放能力。5、脂肪细胞特异性NFE2L2缺失降低小鼠原代白色脂肪细胞脂解基因表达水平。结论:1、脂肪细胞特异性NFE2L2缺失导致小鼠脂肪蓄积增加、胰岛素敏感性增强和脂解能力受损。2、NFE2L2可能通过影响β3受体通路和转录调控脂解酶基因表达等方式参与脂解代谢调控。
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