【摘 要】
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研究背景:作为世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,胃癌（gastric cancer,GC）严重威胁人类健康。我国作为胃癌高发的国家之一,发病率与死亡率是世界平均水平的2-3倍。我国每年新增胃癌病例约36万,约占全部恶性肿瘤新发病例的20%,占全球胃癌发病人数的近一半。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸、不编码蛋白质的RNA转录本。Ln
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研究背景:作为世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,胃癌（gastric cancer,GC）严重威胁人类健康。我国作为胃癌高发的国家之一,发病率与死亡率是世界平均水平的2-3倍。我国每年新增胃癌病例约36万,约占全部恶性肿瘤新发病例的20%,占全球胃癌发病人数的近一半。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸、不编码蛋白质的RNA转录本。LncRNA以RNA的形式在表观遗传调控、转录调控和转录后调控中发挥作用,与包括胃癌在内的多种恶性肿瘤密切相关。本课题组前期的全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）发现染色体6p22.1区段为中国人群胃癌易感基因座位。本研究发现位于染色体6p22.1区段的lncRNA基因lncONIGC在胃癌组织中显著高表达,然而lncONIGC如何促进胃癌疾病进展及其分子作用机制尚不清楚。基于此,本论文针对上述科学问题展开研究。研究方法:1.收集30对来自本院胃癌患者手术切除后的胃癌组织及正常组织,通过RT-qPCR检测lncONIGC在组织中的表达水平。2.构建慢病毒包装体系,感染胃癌细胞后经筛选获得稳定过表达lncONIGC及稳定沉默lncONIGC表达的胃癌细胞系。3.研究lncONIGC对胃癌细胞恶性表型的影响:利用细胞计数实验、平板克隆形成实验来确定lncONIGC对为癌细胞增殖能力的影响;利用划痕愈合实验及Transwell实验来确定lncONIGC对胃癌细胞运动及侵袭能力的影响。4.研究lncONIGC的促癌分子机制:通过RNA pulldown实验结合蛋白质谱分析发现胃癌细胞中lncONIGC的相互作用蛋白DDX21,并利用Western blot及RIP实验、Co-IP实验和泛素实验进行进一步研究,发现lncONIGC是通过抑制DDX21泛素化从而上调癌蛋白DDX21表达水平,促进胃癌发生发展。5.裸鼠成瘤实验:利用稳定过表达lncONIGC的胃癌细胞及稳定沉默lncONIGC的胃癌细胞进行裸鼠成瘤实验。将胃癌细胞在裸鼠体内皮下注射成异种移植瘤,分时间点观察裸鼠移植瘤的生长情况并做记录,最后进行统计分析揭示lncONIGC对裸鼠移植瘤体内增殖的影响。研究结果:1.与配对的正常胃组织相比,lncONIGC在胃癌组织中显著高表达。2.lncONIGC对胃癌细胞中恶性表型的影响:（1）细胞计数实验及平板克隆形成实验结果显示:与阴性对照组相比,沉默lncONIGC表达能显著抑制胃癌细胞增殖;与阴性对照组相比,过表达lncONIGC则显著增强胃癌细胞增殖能力。（2）划痕愈合实验及Transwell实验结果显示:与阴性对照组相比,沉默lncONIGC表达能显著抑制胃癌细胞的迁移和侵袭;与阴性对照组相比,过表达lncONIGC则显著增强胃癌细胞的迁移和侵袭能力。3.lncONIGC的促癌分子机制:（1）通过核质分离实验结合RT-qPCR实验确定lncONIGC主要分布在胃癌细胞核中。（2）通过RNA pulldown实验、RIP实验及蛋白质谱分析发现了与lncRNA结合的蛋白DDX21。通过Co-IP实验、泛素实验、Western blot确定了 lncRNA是通过抑制DDX21蛋白的泛素化进而上调癌蛋白DDX21发挥促癌功能。4.裸鼠成瘤实验进一步证实lncONIGC显著促进肿瘤体内增殖。研究结论:本研究发现lncONIGC在胃癌组织中高表达,通过抑制癌蛋白DDX21的泛素化降解从而促进胃癌细胞的增殖和侵袭转移能力,在胃癌中发挥重要癌基因功能。
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