【摘 要】
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目的:糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy,DCM）与糖尿病患者的生存和预后密切相关。近年来的研究指出,钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2inhibitors,SGLT2i）可降低糖尿病患者心血管疾病的发病风险,改善心血管结局,使得此类药物有望成为DCM的有效预防方式,但SGLT2i长期给药预防DCM
【基金项目】
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湖南省技术创新引导计划-临床医疗技术创新引导项目（No.2018SK51603）； 湖南省卫健委项目（No. B2019122）； 湖南省卫健委重点指导课题（No. 20201920）； 湖南省科技创新重点工程（No. 2020SK1013）； 湖南创新型省份建设
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目的:糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy,DCM）与糖尿病患者的生存和预后密切相关。近年来的研究指出,钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2inhibitors,SGLT2i）可降低糖尿病患者心血管疾病的发病风险,改善心血管结局,使得此类药物有望成为DCM的有效预防方式,但SGLT2i长期给药预防DCM的相关机制尚有待阐明。本研究旨在观察SGLT2i类降糖药达格列净（dapagliflozin,Dapa）长期给药对糖尿病小鼠心脏结构和功能的影响,并从线粒体动力学角度探讨其保护机制。方法:1.选用6周龄C57BL/6J雄性小鼠,通过连续小剂量腹腔注射STZ构建糖尿病模型,以连续2次随机血糖＞16.7mmol/L视为造模成功。之后随机将小鼠随机分为以下组:正常+载体组（Con组）、正常+达格列净组（Con+Dapa组,2mg/kg/d）、糖尿病心肌病+载体组（DCM组）及糖尿病心肌病+达格列净组（DCM+Dapa组,2mg/kg/d）。造模成功后,干预组给药24周,之后使用超声心动图对小鼠进行心功能检测;通过透射电镜评估小鼠心脏线粒体结构和大小;通过DHE染色评估小鼠心脏线粒体活性氧的产生;通过HE染色和Masson染色分别评估心肌横截面积和纤维化程度;通过q RT-PCR分析检测ANP、BNP、MYH7、Nrf2、HO-1及TXNIP等基因的相对表达。2.选用H9c2心肌细胞,检测不同浓度Dapa对高糖处理心肌细胞48h后抗氧化应激、线粒体裂变相关蛋白的表达。分为以下四组:正常糖组（NG组,5.5m M）、高糖组（HG组,33.3m M）、高糖+10μM Dapa组（10μM组）及高糖+20μM Dapa组（20μM组）。通过Western blot检测心肌细胞Sestrin2（SESN2）、p-AMPK、AMPK、FIS1、Drp1、Nrf2、p-m TOR、m TOR、BNP、MYH7蛋白的表达。结果:1.Dapa长期给药降低糖尿病小鼠随机血糖并增加后期体重增长速度;2.Dapa长期给药改善糖尿病小鼠心脏功能;3.Dapa长期给药改善糖尿病小鼠心室重构;4.Dapa长期给药抑制糖尿病小鼠心脏线粒体裂变,降低氧化应激;5.Dapa逆转高糖导致的心肌细胞线粒体裂变相关蛋白Drp1、FIS1的升高,并上调SESN2、p-AMPK的表达。结论:Dapa长期给药可抑制糖尿病小鼠线粒体裂变,降低氧化应激,延缓DCM的发生发展,其保护机制与SESN2-AMPK信号通路上调有关。
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