【摘 要】
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自1980年以来,已有100余种Vibsane型二萜类化合物被报道。近年来,这些vibsane-type化合物被发现具有抗肿瘤,促进神经增长以及治疗白血病的作用。本课题组一直致力于HSP 90抑制剂的发现。在2017年,vibsanin B衍生物被证实具有HSP 90抑制活性,其C18位是影响活性的关键位点。随后7元环的vibsanin K也被证实具有HSP 90抑制活性。因此,基于生物合成途径和
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自1980年以来,已有100余种Vibsane型二萜类化合物被报道。近年来,这些vibsane-type化合物被发现具有抗肿瘤,促进神经增长以及治疗白血病的作用。本课题组一直致力于HSP 90抑制剂的发现。在2017年,vibsanin B衍生物被证实具有HSP 90抑制活性,其C18位是影响活性的关键位点。随后7元环的vibsanin K也被证实具有HSP 90抑制活性。因此,基于生物合成途径和化学相关,具有7元环结构的vibsane型二萜类化合物也可能具有HSP 90抑制活性,且C18是与HSP 90相互作用的关键位点。由于vibsanin C是其他含7元环的vibsana型二萜类化合物的前体化合物,本文希望以vibsanin C为原料,发现新的HSP 90抑制剂。本文设计并合成40个vibsanin C衍生物,并对全部化合物进行了HSP 90依赖性荧光素酶重折叠抑制实验。结果显示,化合物29、31、36、37的IC50值分别为0.39、0.18、0.36、0.26μM。其活性较母体化合物vibsanin C提高了数千倍。对衍生物当中HSP 90抑制活性较强的化合物进行了体外抗肿瘤实验,其中,衍生物15a、15b、15d、15e、17、29和36的抗增殖活性在某些细胞系中表现出与Novobiocin相近或更好水平。针对HSP 90抑制活性,初步总结了构效关系。并证实29引发HL-60细胞凋亡的途径是由线粒体介导的。进一步发现29在HL-60细胞中以浓度依赖的方式诱导HSP 90客户蛋白CDK4降解,诱导HSP 27代偿性升高。同时,利用STD实验证明31的H-18、H-10、H-1’和H-2’与HSP 90具有强相互作用。总的来说,实验结果表明,含vibsanin C骨架的化合物是一类新的HSP 90抑制剂具有可观的抗癌潜力。
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