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目的:缺血性脑卒中作为一种急性脑循环障碍性疾病,具有极高的致残率和致死率。缺血性脑卒中治疗的关键是在疾病发生后尽快采用溶栓药物处理,并使用神经保护剂修复受损神经功能,降低后遗症风险和恶性程度。近年来,分子病理学研究发现,脑卒中所致的血管闭塞引发的“Stroke cascade”信号级联反应是导致神经细胞死亡的主要原因。目前处于研发或者临床应用阶段的各种神经保护剂仅仅只针对“Stroke cascade”的某个环节进行阻断,而缺血性神经损伤发病机制复杂,阻断单一途径并不能完全抑制病理损伤过程。而鸡尾酒疗法更为合理,即根据病情进展情况,将多靶点药物联合使用调控缺血损伤级联反应,共同阻断脑缺血的病理损伤机制,对脑功能进行保护。本课题通过评价神经保护剂联用的有效性、安全性、经济性和合理性,以期为临床合理使用神经保护剂联用治疗缺血性脑卒中提供个体化用药方案。方法:一、真实世界分析研究:收集2017年1月到2018年12月间因急性缺血性脑卒中在东南大学附属中大医院神经内科住院,并在24 h内接受丁苯酞（N-butylphthalide Injection,NBP）、依达拉奉（Edaravone Injection,EDA）、单唾液酸四己糖神经节苷酯（Monosialic acid tetrahexosylganglioside Injection,GM-1）联合治疗的213例患者作为研究对象。按照患者诊疗时间内的神经保护剂联用方案将患者分为丁苯酞+依达拉奉两药联用组（NBP+EDA组）和丁苯酞+依达拉奉+单唾液酸四己糖神经节苷酯三药联用组（NBP+EDA+GM-1组）。采用频数匹配法筛选入组患者,匹配一般状态评估资料、既往病史及主要治疗方案。根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）评分和Rankin修订量表（Modified Rankin Scale,mRs）评分变化情况判定用药后患者临床神经功能缺损改善情况和功能残疾水平。临床总体疗效判定标准则根据用药后NIHSS评分减少的百分数进行判定。通过药学部药品不良反应监测系统观察患者用药后是否出现国内外报道的严重不良反应。参照中国药物经济学评价指南进行成本确认,收集患者住院期间的直接医疗成本并进行敏感度分析。根据患者的治疗效果进行药物经济学分析,计算成本效果比（Cost Effectiveness Ratio,CER）和增量成本效果比（Incremental Cost Effectiveness Ratio,ICER）。二、代谢组学分析研究:随机选取2019年7月1日到11月19日在东南大学附属中大医院因急性缺血性脑卒中入院,且在24 h内接受丁苯酞注射液（N-butylphthalide Injection,NBP）、依达拉奉注射液（Edaravone Injection,EDA）、单唾液酸四己糖神经节苷酯注射液（Monosialic acid tetrahexosylganglioside Injection,GM-1）和曲克芦丁注射液（Troxerutin,TRO）等四种神经保护剂联用治疗的195例患者,所有患者均为临床确诊病例。并将我院同时期进行健康体检的53例人员纳入正常对照组。脑卒中患者经绿色通道入院接受血糖、电解质、肾功能、急诊血常规、凝血功能和尿常规等辅助检查,将此血浆和尿液样本作为患者治疗前的样本;之后以各自具体的入院时间为起始点分别经过7 d的规范卒中单元治疗后,出院前（入院第5 d）会再次检测患者的血常规及血栓弹力图,同时采集患者的中段晨尿,将此血浆和尿液作为患者治疗后的样本,采样点同时期进行NIHSS量表评分和mRs量表评分及相关生化指标检测。对所有入组样本进行HPLC-Q-TOF/MS分析。通过代谢组学分析软件MS-DIAL、Massbank和人类代谢组数据库进行代谢物的鉴定和半定量分析。通过SIMCA软件构建主成分分析（PCA）模型和正交偏最小二乘法-判别（OPLS-DA）模型寻找差异生物标志物,Metaboanalyst 4.0软件分析潜在的代谢通路,最后进行临床及生物学解释。结果:1)两药联用组和三药联用组均能降低NIHSS评分和mRS评分（P＜0.001）,且常规治疗加用三药联用降低NIHSS评分的效果更显著（P＜0.001）;三药联用组的临床有效率和显效率较两药联用组的高,但差异无统计学意义（P＞0.05）;两药联用组的直接医疗成本显著低于三药联用组（P＜0.05）,其差异主要来自于药费（P＜0.001）和检查费（P＜0.05）;成本效果分析显示三药联用组所增加的成本完全值得,将三药联用组进一步分为四个亚组,采用最小成本分析法发现丁苯酞注射液、依达拉奉注射液和单唾液酸四己糖神经节苷酯注射液合并甲钴胺注射液与胞磷胆碱钠胶囊方案最具有效性和经济性;2)血浆和尿液代谢组学中观察到缺血性脑卒中患者体内代谢紊乱;神经保护剂联用方案可能参与调节脑卒中患者体内的能量代谢（糖酵解途径、戊糖磷酸途径、TCA循环）,脂类代谢（甘油磷脂代谢、脂肪酸氧化）,氨基酸代谢（芳香族氨基酸代谢、谷氨酸代谢、β-丙氨酸代谢）和其他代谢（尿素循环）等不同代谢通路。结论:接受神经保护剂联合治疗的缺血性脑卒中患者其神经功能缺损情况和神经功能恢复水平均得到改善。与两药联用组相比,三药联用组的有效率和显效率高（P＞0.05）但直接医疗成本高,进一步采用最小成本分析法分析三药联用亚组发现丁苯酞注射液、依达拉奉注射液和单唾液酸四己糖神经节苷酯注射液合并甲钴胺注射液与胞磷胆碱钠胶囊方案最具有效性和经济性。缺血性脑卒中患者在经神经保护剂联合治疗后体内能量代谢、脂类代谢、氨基酸代谢和其他代谢发生改变。这为应用血浆和尿液代谢标记物对缺血性脑卒中患者进行分层提供了一种新的策略,并且对理解卒中患者的发病机制和确定合适的个体化治疗方案具有重要意义。