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目的：
对133例Alport综合征患儿的临床病理资料和基因突变进行分析，总结Alport综合征患儿的临床病理特征、遗传型和基因突变特点，分析XLAS、ARAS、ADAS3种不同遗传方式AS患儿临床病理差异以及基因突变类型与临床表型之间的关系。方法：
回顾性分析2002年7月至2019年9月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童肾病专科住院确诊的133例AS患儿。总结其临床病理、皮肤胶原蛋白表达、基因突变及转归特点，比较临床病理和基因突变类型之间的差异对预后的影响。非正态分布的计量资料用中位数(最小值～最大值)表示，两组间比较用Mann-Whitney检验，三组间比较用Kruskal-Wallis检验。正态分布的计量资料用?X±SD，组间比较采用t检验。计数资料采用例数(百分数)表示，计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Mrier法，P<0.05为差异有统计学意义。
结果：
1.来自131个家系的133例AS患儿其发病年龄中位数为4岁(6月～14岁)，男女比例为1.77:1，122例(91.7%)患儿10.0岁以前发病。确诊平均年龄6.6±3.5岁，46例(34.6%)AS患儿首发症状为肉眼血尿，47例(35.3%)为镜下血尿合并蛋白尿，23例(17.3%)为单纯镜下血尿。89例(66.9%)(87个家系)患儿有阳性家族史，41例(30.8%)(41个家系)家族史阴性。所有患儿均有不同程度的血尿，血尿合并蛋白尿的患儿96例(72.2%)，(肾炎型)肾病综合征患儿8例(6.0%)。74例行眼耳检查的患儿中3例(4.1%)患儿有眼部异常，14例(13.5%)患儿存在听力异常。肾组织病理结果示，121例患儿中的65例(53.7%)患儿电镜下肾小球基底膜改变典型,97例患儿中的59例(60.8%)患儿肾小球毛细血管壁IV型胶原α3/α5链完全或部分表达缺失。42例患儿进行了皮肤活检，23例(54.8%)患儿皮肤IV型胶原α5链免疫荧光阴性，7例(16.7%)患儿IV型胶原α5链免疫荧光间断表达。
2.XLAS患儿83例(76.1%)，ARAS患儿14例(12.8%)，ADAS患儿12例(11.0%)，不同遗传方式AS患儿首发肾病表现均以血尿合并蛋白尿为主。3种不同遗传方式AS患儿在男女构成比、发病年龄、家族史、首发症状组成、肾脏组织免疫荧光、电镜下肾小球基底膜改变、眼耳病变方面均无统计学差异。男性XLAS患儿和ARAS患儿分别与ADAS患儿的24小时尿蛋白定量水平差异有统计学意义(P<0.05)，女性XLAS与ARAS患儿在eGFR下降发生比例上差异有统计学意义(P<0.05)。
3.77个家系的79例患儿进行了基因检测，其中52例(51个家系)由COL4A5基因突变引起，14例(14个家系)由COL4A4基因突变引起，7例(7个家系)由COL4A3基因突变引起，3例(3个家系)存在两个基因突变。3例(3个家系)病因不明，病因明确的76例(74个家系)患儿共检测出86个不同突变位点，其中COL4A5基因突变53个，包括错义突变29个，无义突变4个，剪切突变6个，缺失突变10个，插入突变3个，同义突变1个。COL4A4基因突变21个，包括错义突变10个，无义突变2个，剪切突变4个，缺失突变4个，同义突变1个。COL4A3基因突变12个，包括错义突变6个，剪切突变2个，缺失突变3个，插入突变1个。确诊XLAS患儿54例(71.0%)，ARAS患儿11例(14.5%)，ADAS患儿11例(14.5%)。
4.不同性别的XLAS患儿在发病年龄、家族史、眼耳病变方面差异无统计学意义，在24小时尿蛋白定量、eGFR下降发生比例、电镜肾小球基底膜改变差异均有统计学意义(P<0.05)。存在错义突变的XLAS患儿和非错义突变的XLAS患儿在发病年龄、首发症状、24h尿蛋白定量、眼部及听力异常方面差异无统计学意义，在电镜肾小球基底膜改变两者差异有统计学意义(P<0.05)。
5.91例患儿可获得随访资料，平均随访时间4.3±3.5年，在他们随访最后一次检查中，有13例患儿出现慢性肾功能不全，平均年龄为14.3±1.3岁，男性患儿10例，女性患儿3例。XLAS患儿有7例，其中4例发展为终末期肾脏病，ARAS患儿有4例，其中2例发展为终末期肾脏病，余2例未能确定遗传方式。
结论：
1．Alport综合征患儿多在10.0岁前发病，首发症状多种多样，以肉眼血尿及镜下血尿合并蛋白尿最为多见，肾外表现少见。
2．肾活检电镜检查和肾组织IV型胶原检测是诊断AS的主要方法，对于早期不典型患者，基因检测有助于确诊。
3.不同遗传方式AS患儿肾脏首发表现均以血尿合并蛋白尿为主，男性XLAS患儿及ARAS患儿(无论男女)肾脏临床表现较ADAS患儿重。
4．COL4A5和COL4A3基因突变以错义突变和缺失突变为主，COL4A4基因突变以错义突变、缺失突变和剪切突变为主，3个基因插入突变均少见。非错义突变较错义突变的XLAS患儿肾小球基底膜改变典型。
对133例Alport综合征患儿的临床病理资料和基因突变进行分析，总结Alport综合征患儿的临床病理特征、遗传型和基因突变特点，分析XLAS、ARAS、ADAS3种不同遗传方式AS患儿临床病理差异以及基因突变类型与临床表型之间的关系。方法：
回顾性分析2002年7月至2019年9月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童肾病专科住院确诊的133例AS患儿。总结其临床病理、皮肤胶原蛋白表达、基因突变及转归特点，比较临床病理和基因突变类型之间的差异对预后的影响。非正态分布的计量资料用中位数(最小值～最大值)表示，两组间比较用Mann-Whitney检验，三组间比较用Kruskal-Wallis检验。正态分布的计量资料用?X±SD，组间比较采用t检验。计数资料采用例数(百分数)表示，计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Mrier法，P<0.05为差异有统计学意义。
结果：
1.来自131个家系的133例AS患儿其发病年龄中位数为4岁(6月～14岁)，男女比例为1.77:1，122例(91.7%)患儿10.0岁以前发病。确诊平均年龄6.6±3.5岁，46例(34.6%)AS患儿首发症状为肉眼血尿，47例(35.3%)为镜下血尿合并蛋白尿，23例(17.3%)为单纯镜下血尿。89例(66.9%)(87个家系)患儿有阳性家族史，41例(30.8%)(41个家系)家族史阴性。所有患儿均有不同程度的血尿，血尿合并蛋白尿的患儿96例(72.2%)，(肾炎型)肾病综合征患儿8例(6.0%)。74例行眼耳检查的患儿中3例(4.1%)患儿有眼部异常，14例(13.5%)患儿存在听力异常。肾组织病理结果示，121例患儿中的65例(53.7%)患儿电镜下肾小球基底膜改变典型,97例患儿中的59例(60.8%)患儿肾小球毛细血管壁IV型胶原α3/α5链完全或部分表达缺失。42例患儿进行了皮肤活检，23例(54.8%)患儿皮肤IV型胶原α5链免疫荧光阴性，7例(16.7%)患儿IV型胶原α5链免疫荧光间断表达。
2.XLAS患儿83例(76.1%)，ARAS患儿14例(12.8%)，ADAS患儿12例(11.0%)，不同遗传方式AS患儿首发肾病表现均以血尿合并蛋白尿为主。3种不同遗传方式AS患儿在男女构成比、发病年龄、家族史、首发症状组成、肾脏组织免疫荧光、电镜下肾小球基底膜改变、眼耳病变方面均无统计学差异。男性XLAS患儿和ARAS患儿分别与ADAS患儿的24小时尿蛋白定量水平差异有统计学意义(P<0.05)，女性XLAS与ARAS患儿在eGFR下降发生比例上差异有统计学意义(P<0.05)。
3.77个家系的79例患儿进行了基因检测，其中52例(51个家系)由COL4A5基因突变引起，14例(14个家系)由COL4A4基因突变引起，7例(7个家系)由COL4A3基因突变引起，3例(3个家系)存在两个基因突变。3例(3个家系)病因不明，病因明确的76例(74个家系)患儿共检测出86个不同突变位点，其中COL4A5基因突变53个，包括错义突变29个，无义突变4个，剪切突变6个，缺失突变10个，插入突变3个，同义突变1个。COL4A4基因突变21个，包括错义突变10个，无义突变2个，剪切突变4个，缺失突变4个，同义突变1个。COL4A3基因突变12个，包括错义突变6个，剪切突变2个，缺失突变3个，插入突变1个。确诊XLAS患儿54例(71.0%)，ARAS患儿11例(14.5%)，ADAS患儿11例(14.5%)。
4.不同性别的XLAS患儿在发病年龄、家族史、眼耳病变方面差异无统计学意义，在24小时尿蛋白定量、eGFR下降发生比例、电镜肾小球基底膜改变差异均有统计学意义(P<0.05)。存在错义突变的XLAS患儿和非错义突变的XLAS患儿在发病年龄、首发症状、24h尿蛋白定量、眼部及听力异常方面差异无统计学意义，在电镜肾小球基底膜改变两者差异有统计学意义(P<0.05)。
5.91例患儿可获得随访资料，平均随访时间4.3±3.5年，在他们随访最后一次检查中，有13例患儿出现慢性肾功能不全，平均年龄为14.3±1.3岁，男性患儿10例，女性患儿3例。XLAS患儿有7例，其中4例发展为终末期肾脏病，ARAS患儿有4例，其中2例发展为终末期肾脏病，余2例未能确定遗传方式。
结论：
1．Alport综合征患儿多在10.0岁前发病，首发症状多种多样，以肉眼血尿及镜下血尿合并蛋白尿最为多见，肾外表现少见。
2．肾活检电镜检查和肾组织IV型胶原检测是诊断AS的主要方法，对于早期不典型患者，基因检测有助于确诊。
3.不同遗传方式AS患儿肾脏首发表现均以血尿合并蛋白尿为主，男性XLAS患儿及ARAS患儿(无论男女)肾脏临床表现较ADAS患儿重。
4．COL4A5和COL4A3基因突变以错义突变和缺失突变为主，COL4A4基因突变以错义突变、缺失突变和剪切突变为主，3个基因插入突变均少见。非错义突变较错义突变的XLAS患儿肾小球基底膜改变典型。