丙型肝炎是由丙型肝炎病毒所引起的一种严重威胁人类肝脏健康的疾病,具世界卫生组织统计,全球约有1.8亿人感染了 HCV,并且每年新增病例3.5万例。理论上,干扰或抑制HCV复制周期的任何一个环节,均可有效抑制丙肝病毒的复制,这为抗HCV的药物提供了有效的靶点。目前,特异性靶向抗HCV治疗药物主要有NS3/NS4丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂。其中,由于人类细胞中不表达与NS5B聚合酶功能相近的酶,因而NS5B聚合酶的抑制剂具有良好的选择性,可以有效的阻断HCV病毒的复制,使之成为特异性靶向药物的研究热点。本课题组长期从事苯并咪唑类和嘧啶酮类HCV NS5B聚合酶抑制剂的研究。本文在查阅相关文献及课题组前期工作的基础上,分别以N-（4-甲氧基苯基）-2-（（1-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基）巯基）乙酰胺（化合物A）和6-（环己基乙基）-5-乙基-2（（2-氧代-2-苯乙基）硫基）嘧啶-4（3H）-酮（化合物B）为先导化合物,通过对苯并咪唑环N-1、C-2、C-5位以及嘧啶环C-2、C-5、C-6位进行结构修饰,分别设计了系列结构新颖的1-烷基/取代苯基-1H-苯并咪唑-2-（（2-（取代苯基）氨基-2-氧代乙基）硫基）-5-取代和5,6-取代-2-（取代苯基羟基甲基巯基）-嘧啶-4（3H）-酮化合物。苯并咪唑类目标化合物的合成以3,4-二氨基苯甲酸为原料,通过环加成、酯化、胺化、水解等5步反应,在苯并咪唑环的N-1位、C-2位侧链的苯环上以及C-5位引入不同类型的取代基,合成目标化合物;嘧啶酮类化合物以取代丙二酸二乙酯为原料,通过Pedersen或Clay反应、缩合、烷基化和还原等5步反应,在苯嘧啶环的C-2位侧链的苯环、C-5位、以及C-6位引入不同类型的取代基,合成目标化合物。本论文共合成关键中间体和目标化合物95个,其中38为新目标化合物,采用1H NMR和13C NMR对全部所有目标化合物进行了结构鉴定,部分化合物采用IR和ESI-MS进一步确定了结构,并对所有的图谱数据进行了确认和归属,并且以10B、11d、14b和23u四个目标化合物为例,进行了结构解析。本课题组所合成的嘧啶酮类化合物经测定均具有抗HCV抑制活性,有9个化合物表现出良好的抑制活性,其EC50值为0.13～7.53μM,高于利巴韦林（EC50=10.35μM）,其中,6-（环己基甲基）-5-乙基-2-（（2-羟基-2-苯乙基）硫基）哌啶-4（3H）-酮（23a）显示出最优的抗HCV活性（EC50=0.13μM）,抑制活性是利巴韦林的77倍,值得注意的是,该化合物的选择性指数SI值也优于利巴韦林。此外,还有4个化合物也表现出了较高的抗HCV活性（EC50值分别为2.02,0.27,2.17,1.64 μM）和高选择性（SI值分别为97,22,52,56）,优于利巴韦林（SI=9）。苯并咪唑类化合物的生物活性筛选工作目前仍在进行中。