研究背景:在神经系统疾病中,以过度磷酸化的tau蛋白和神经纤维缠结为共同特征的疾病类型统称为“tau病理（tauopathy）”,如阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）,额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia,FTD）等。病理性 tau 蛋白聚集形成纤维缠结被认为是神经退行性变发生发展过程中的重要事件,常伴随有突触传导异常与神经元缺失等特征。分选蛋白SNX27主要参与将蛋白货物分子从内体系统回收并循环转运至细胞质膜,SNX27功能异常可导致突触功能缺陷和认知障碍等疾病。我们实验室前期工作中发现Snx27--小鼠存在个体发育迟缓以及胚胎致死的现象,另外Snx27+/-模型鼠表现出突触可塑性受损、学习记忆缺陷以及突触后膜AMPA、NMDA受体蛋白水平下降,而SNX27参与其降解和循环转运的过程,提示SNX27在机体发育和突触功能维持中发挥重要作用。有趣的是,我们发现在唐氏综合征（Down’s syndrome,DS）病人脑组织中SNX27表达下降,且DS模型小鼠Ts65Dn表现出与Snx27+/-小鼠类似的病理表型。另外,SNX27通过与突触后相关蛋白的相互作用如PS1,SORLA,干扰APP病理切割过程进而参与AD疾病进程。然而,SNX27维持突触传导、记忆形成的具体机制以及在调控Aβ以外,是否参与tau蛋白的病理发生而在神经退行性疾病中发挥作用仍需要进一步的探讨。实验结果:首先,我们构建了兴奋性神经元特异性表达的人源SNX27转基因小鼠,发现过表达SNX27可以上调小鼠皮层和海马组织中NMDA受体表达水平,促进神经元树突棘成熟,增强海马区突触功能。此外,通过行为学范式试验,我们发现人源SNX27转基因小鼠表现出较强的学习记忆能力、抗焦虑行为以及较好的社会交互能力,但是并没有表现出癫痫样的表型。另外,过表达SNX27可以减少小鼠内源tau蛋白S199、S396和S404等位点的磷酸化水平;相反地,过表达tau蛋白破坏SNX27的亚细胞定位,并减少突触后SNX27的表达。最后,我们将人源SNX27转基因小鼠与tau转基因小鼠rTg（tau P301L）4510进行杂交,发现过表达SNX27上调rTg4510小鼠脑中NMDA受体水平,同时调控GSK3β和p35的激酶活性,减少大脑皮层和海马区tau蛋白磷酸化水平以及神经纤维缠结,进而逆转rTg（tau P301L）4510小鼠的认知功能缺陷。结论:综上所述,我们的研究不仅为阐明SNX27通过调控突触后膜谷氨酸受体循环转运在突触发育、突触功能和学习记忆中发挥重要作用提供有力证据,而且揭示了 SNX27参与tau疾病发生发展的病理机制:SNX27通过调控GSK3β和p35激酶相关途径降低tau蛋白过度磷酸化,进而逆转rTg4510小鼠的认知功能缺陷,为进一步了解神经系统疾病发生发展和临床药物开发提供广泛的研究基础和作用靶点。