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目的:(1)评价加味越鞠丸对痰瘀互结型高血压患者颈动脉硬化、血脂、血清炎性因子、血压及中医证候的影响;(2)通过细胞实验进一步阐明其机制。方法:临床研究:筛选痰瘀互结证高血压患者,选用随机、对照、双盲、单模拟剂、优效性检验的研究方法,对照组给予辛伐他汀片+加味越鞠丸安慰剂,治疗组给予辛伐他汀片+加味越鞠丸颗粒剂,总疗程24周,每2周随访一般情况及不良事件,研究开始、12周及研究结束时检测血常规、肝肾功能及诊室血压,研究开始及结束时检测颈动脉超声、血脂、血清炎性因子、动态血压及中医证候,观察加味越鞠丸对该类患者的临床疗效。实验研究:以人THP-1细胞诱导泡沫细胞为研究对象,分为对照组、模型组、中药低剂量组、中药中剂量组及中药高剂量组5组,采用油红染色、ELISA、Western blot、RT-PCR等现代生物技术,观察加味越鞠丸对泡沫细胞脂质代谢(TC、FC、CE浓度及SR-B1、ABCA1、ABCG1表达)、炎症因子(IL-1β、TNF-α及NF-κB表达)的影响,并通过TRIM37慢病毒载体转染技术,探索加味越鞠丸干预动脉粥样硬化的关键作用靶点。结果:临床研究:(1)基线资料因子分析:提取4个公因子分别为F1:X1性别、X6吸烟史和X7饮酒史;F2:X3高血压病程、X4高血压分级和X5高血压用药种类;F3:X10肥胖家族史和X12高脂血症家族史;F4:X9糖尿病家族史和X11冠心病家族史。(2)对颈动脉硬化的影响:加味越鞠丸治疗后颈动脉内膜中层厚度(c-IMT)较治疗前显著减少(Z=-2.969,P=0.003),对照组没有差异(Z=-0.011,P=0.991);斑块厚度较治疗前显著减少(Z=-3.084,P=0.002),对照组没有差异(Z=-1.665,P=0.096)。(3)对血脂的影响:加味越鞠丸治疗后TC较治疗前降低(Z=-2.060,P=0.039),对照组没有差异(Z=-1.160,P=0.246);HDL-C较治疗前升高(Z=-2.219,P=0.026),对照组没有差异(Z=-0.644,P=0.520),且治疗后组间有统计学差异(Z=-2.837,P=0.005)。(4)对炎性因子的影响:加味越鞠丸治疗后IL-6没有差异(Z=-0.995,P=0.320);hs-CRP较治疗前显著减少(Z=-3.633,P=0.000)。(5)对血压的影响:加味越鞠丸治疗后24h SBP较治疗前下降(F=4.308,P=0.043),对照组没有差异(F=0.107,P=0.746);治疗后d SBP较治疗前下降(F=4.949,P=0.031);对照组没有差异(F=0.180,P=0.673)。(6)对中医证候的影响:加味越鞠丸能有效改善患者中医证候(组内Z=-5.458,P=0.000;组间Z=-2.946,P=0.003),且疗效显著优于对照组(Z=-2.390,P=0.017),有效率显著优于对照组(X~2=4.868,P=0.027)。实验研究:(1)对脂质代谢的影响:加味越鞠丸0.2mg/ml、0.5mg/ml及1mg/ml能够抑制泡沫细胞摄取ox-LDL,减少泡沫细胞中TC、FC和CE的浓度,上调泡沫细胞中SR-B1、ABCA1和ABCG1表达,促进胆固醇外流。(2)对炎症的影响:加味越鞠丸0.2mg/ml、0.5mg/ml及1mg/ml能够降低泡沫细胞中IL-1β和TNF-α表达,并通过抑制NF-κB由细胞质向细胞核转运发挥抗炎作用。(3)对TRIM37基因沉默后的影响:TRIM8、TRIM14和TRIM37的m RNA表达在泡沫细胞中均高于THP-1细胞(P=0.000、P=0.045、P=0.000);TRIM37基因沉默后抑制了泡沫细胞摄取ox-LDL,减少泡沫细胞中TC、FC和CE的浓度,增加泡沫细胞中SR-B1、ABCA1和ABCG1表达,促进胆固醇外流;同时能够降低泡沫细胞中IL-1β和TNF-α表达,并通过抑制NF-κB由细胞质向细胞核转运发挥抗炎作用。(4)对TRIM37基因过表达后的影响:TRIM37基因过表达后,加味越鞠丸0.5mg/ml能够抑制泡沫细胞对ox-LDL的摄取,减少泡沫细胞中TC、FC和CE的浓度,增加泡沫细胞中SR-B1、ABCA1和ABCG1表达,促进胆固醇外流;同时能够降低泡沫细胞中IL-1β和TNF-α表达,并通过抑制NF-κB由细胞质向细胞核转运发挥抗炎作用。结论:(1)高血压颈动脉硬化患者涉及4个危险因素,分别为性别及烟酒史、长期及控制不佳的高血压状态、脂质代谢异常家族史、血管病变家族史。(2)加味越鞠丸能有效减少高血压患者c-IMT及斑块厚度,降低24h SBP和d SBP,改善中医证候。(3)加味越鞠丸能降低高血压患者TC、升高HDL-C,其机制可能为抑制泡沫细胞摄取ox-LDL,并通过上调泡沫细胞中SR-B1、ABCA1和ABCG1表达来促进胆固醇外流。(4)加味越鞠丸能降低高血压患者hs-CRP,其机制可能为通过降低泡沫细胞中IL-1β和TNF-α表达,抑制NF-κB由细胞质向细胞核转运来发挥抗炎作用。(5)加味越鞠丸可能通过作用于TRIM37基因发挥调脂、抗炎的作用。