【摘 要】
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糖尿病已经被列入世界上危害人类健康的几大疾病之一,截止到2021年,全球共超过5亿成年人患糖尿病。白叶藤碱是一种天然的生物碱,具有抗菌、抗肿瘤、抗疟、降血糖等多种生物活性,在药物开发上受到学者们的关注。查尔酮是一种具有广泛生物活性的天然产物,同时,许多研究表明查尔酮对于多个降糖酶靶点具有良好的抑制活性。哌嗪是药物研究中的一个重要的分子,在降糖药物的开发中也有应用。本课题以α-葡萄糖苷酶作为研究靶点
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糖尿病已经被列入世界上危害人类健康的几大疾病之一,截止到2021年,全球共超过5亿成年人患糖尿病。白叶藤碱是一种天然的生物碱,具有抗菌、抗肿瘤、抗疟、降血糖等多种生物活性,在药物开发上受到学者们的关注。查尔酮是一种具有广泛生物活性的天然产物,同时,许多研究表明查尔酮对于多个降糖酶靶点具有良好的抑制活性。哌嗪是药物研究中的一个重要的分子,在降糖药物的开发中也有应用。本课题以α-葡萄糖苷酶作为研究靶点,主要通过对白叶藤碱衍生物碳-11位（C-11）、氮-11位（N-10）的结构修饰,引入芳基哌嗪和查尔酮等化合物,合成白叶藤碱哌嗪衍生物2a～2q,3a～3q,4a～4i和白叶藤碱查尔酮衍生物6a～6w,7a～7w,并测试其α-葡萄糖苷酶抑制活性并进行构效关系分析。实验结果显示,大多数衍生物都有中等到良好的抑制活性,其中衍生物4c和6h的活性最优,IC50=4.01±0.11μM和IC50=3.11±0.36μM。活性数据显示,哌嗪基一侧有无苯环取代是衍生物是否具有抑制活性的关键。从构效关系上看,白叶藤碱哌嗪衍生物C-11位上的哌嗪带有芳基且对位带吸电子效应基团的衍生物具有更好的活性。而且带位阻大取代基的化合物活性要优于带位阻小取代基的化合物。但在A环上的基团引入对于化合物抑制活性的提高没有明显的影响。白叶藤碱查尔酮衍生物则是在查尔酮B环上带杂环或者大位阻基团的时候,活性要更优。同时,在N-10位上的Boc保护基对于白叶藤碱哌嗪衍生物和查尔酮衍生物抑制活性的提高没有明显影响。而抑制机制实验表明,衍生物4c和6h都是属于可逆混合型抑制。分子对接实验显示,由于芳基哌嗪的引入使4c在口袋的结合方式与1a不一样,在口袋里与PHE-300、PHE-157形成了π-π堆积作用,同时与ARG-312形成了两处氢键作用;而6h与1a在口袋里的结合方式相似,在口袋中与PHE-157和ARG-312形成了氢键作用。但查尔酮部分的酰基与口袋的HIS-279形成了新的氢键作用。这可能是4c和6h获得活性的原因。本课题通过对白叶藤碱进行结构修饰合成得到两个活性良好的衍生物4c和6h,它们是良好的α-葡萄糖苷酶抑制剂,为白叶藤碱在降糖研究方面提供理论支撑。
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