【摘 要】
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植物内生真菌因特殊的生态位,具有产结构新颖、活性优越的抗肿瘤活性物质的潜力,是筛选新型抗肿瘤药物的理想对象。然而,植物内生真菌产活性化合物的含量较低且稳定性较差,严重制约着内生真菌的产业化进程。其中对内生真菌代谢调控了解不透彻是影响内生真菌应用的原因之一。全局调控因子VeA保守调控丝状真菌次级代谢产物的生物合成,其表达与真菌的生长发育,次级代谢的产生及产量的变化有着密切联系,是挖掘活性次级代谢产物
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植物内生真菌因特殊的生态位,具有产结构新颖、活性优越的抗肿瘤活性物质的潜力,是筛选新型抗肿瘤药物的理想对象。然而,植物内生真菌产活性化合物的含量较低且稳定性较差,严重制约着内生真菌的产业化进程。其中对内生真菌代谢调控了解不透彻是影响内生真菌应用的原因之一。全局调控因子VeA保守调控丝状真菌次级代谢产物的生物合成,其表达与真菌的生长发育,次级代谢的产生及产量的变化有着密切联系,是挖掘活性次级代谢产物的重要切入点。课题组前期从药用植物马比木的茎部分离获得了一株内生镰刀菌HB1-J1,其粗提物对A549肿瘤细胞具有显著的抑制活性。本研究以该内生菌株为研究对象,超量表达菌株的全局调控因子VeA（FsveA）,探究了该菌株VeA的生物学功能以及对抗肿瘤活性的影响。研究结果如下:1.通过形态学和分子系统发育分析,将内生真菌HB1-J1鉴定为茄病镰刀菌Fusarium solani。2.VeA介导菌株生长发育。表型观察发现野生菌株及超量表达菌株在菌落颜色上差异明显,野生型菌株整体颜色为淡黄色,而突变菌株无论在黑暗还是光照条件下整体均呈褐色;产孢量测定表明,突变株不管在黑暗还是光照条件下的产孢量相比野生型均有显著的增加,光照条件下在处理3 d、5 d、7 d及10 d后突变株分别提高2.5、1.6、1.6、2.3倍,黑暗条件下分别提高4.3、2.4、2.2、1.7倍;超量表达FsveA显著提升了菌株孢子活性,相较于野生型,超量表达菌株在接种3、6 h后其萌发率分别提高了6.97%、22.20%,萌发管长度增加2.47、2.85倍。3.VeA介导菌株逆境胁迫反应。在盐胁迫（1 M Sorbitol）、氧化胁迫（5.76mM H2O2）及过碱胁迫（pH 10.4）条件下,超量表达菌株的相对生长速率相比野生菌株分别上升7.0、5.0及3.0倍。4.超量表达VeA提高了菌株的抗肿瘤活性。抗肿瘤活性探究发现,与野生菌株相比,超量表达菌株粗提物的抗肿瘤活性显著提高,其抑制率明显提高～14.69%,凋亡比例约野生菌株的4.86倍。5.VeA介导抗肿瘤活性物质的产生。代谢组分析发现,具有抗肿瘤活性潜力的生物碱类（Geldanamycin、AICAR）、萜类（Lanosterol、Illudin M）、羧酸衍生物类（L-Arginine）、酚类（4-Allyl-2-methoxyphenol）及黄酮类（Epicatechin gallate）代谢物在过表达菌株中显著上调。6.VeA介导抗肿瘤活性物质代谢基因的表达模式。转录组分析发现,48个与过表达菌株抗肿瘤活性密切相关的候选关键基因,主要涉及糖基水解酶、Zn（2）-Cys（6）类、细胞色素P450酶、3-异丙基苹果酸脱水酶及聚酮合成酶类多类基因。综上结果表明,VeA介导多类代谢途径,通过多类基因调控多类物质的产生,从而介导内生茄病镰刀菌抗肿瘤活性。
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