【摘 要】
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背景:酒精性心肌病逐年高发且治疗效果欠佳,寻找新一代的分子靶向治疗方法意义重大。miRNAs在心血管系统中具有重要调控作用,有望成为新一代的治疗靶点。在miRNAs的药物递送方面,外泌体显示出巨大的优势,寻找经外泌体途径进行miRNAs靶向递送的方法与依据在未来有很大的应用前景。目的:寻找乙醇刺激下H9c2心肌细胞外泌体中差异表达的miRNAs,选定miRNA进行其在乙醇诱导的H9c2心肌细胞凋亡
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背景:酒精性心肌病逐年高发且治疗效果欠佳,寻找新一代的分子靶向治疗方法意义重大。miRNAs在心血管系统中具有重要调控作用,有望成为新一代的治疗靶点。在miRNAs的药物递送方面,外泌体显示出巨大的优势,寻找经外泌体途径进行miRNAs靶向递送的方法与依据在未来有很大的应用前景。目的:寻找乙醇刺激下H9c2心肌细胞外泌体中差异表达的miRNAs,选定miRNA进行其在乙醇诱导的H9c2心肌细胞凋亡中的功能研究,并探究其产生凋亡调控作用的直接靶点。从外泌体miRNAs的角度出发,为酒精性心肌病的诊断和治疗提供新思路。方法:用无外泌体培养基收集外泌体,差速离心法分离外泌体后进行电镜、粒径及外泌体标志蛋白的检测,荧光染料示踪法观察外泌体被H9c2心肌细胞摄取的过程。采用Illumina高通量测序技术对外泌体中的miRNAs进行测序分析,在差异表达的miRNAs中选择与研究目的相关的miR-92a-3p,并通过qRT-PCR在H9c2细胞外泌体和胞内进行差异表达的验证。分别用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒和凋亡相关抗体通过流式细胞仪和western blotting进行凋亡相关指标的检测,采用靶基因预测软件TargetScan预测miR-92a-3p与凋亡相关的直接靶点,并通过qRT-PCR、western blotting和双荧光素酶报告基因实验对靶点进行验证。结果:通过差速离心法,可收集到符合研究标准的H9c2心肌细胞外泌体,也可观察到外泌体被H9c2心肌细胞摄取的过程;在乙醇诱导的H9c2心肌细胞外泌体中,共有123个差异表达的miRNAs,包括12个上调的miRNAs和111个下调的miRNAs;miR-92a-3p在乙醇刺激的H9c2心肌细胞外泌体和细胞内均显著高表达（P＜0.001）;乙醇刺激H9c2心肌细胞后细胞出现明显凋亡,且miR-92a-3pmimics组的凋亡率高于对照组,miR-92a-3p inhibitor组的凋亡率低于对照组,提示miR-92a-3p在乙醇诱导的H9c2心肌细胞凋亡中起到促进作用;miR-92a-3p与凋亡相关的靶点有MSK2和CREB3L2,提示miR-92a-3p可通过靶向抑制MSK2和CREB3L2对MSK2/CREB/Bcl-2通路产生抑制作用,进而促进了 H9c2心肌细胞的凋亡。结论:1.乙醇刺激H9c2心肌细胞后,其外泌体中的miRNAs表达水平发生明显变化,其中,miR-92a-3p在乙醇刺激的H9c2心肌细胞及其外泌体中均显著高表达。2.乙醇刺激H9c2心肌细胞后,细胞凋亡增加,且miR-92a-3p参与了乙醇诱导的H9c2心肌细胞凋亡。3.miR-92a-3p可直接靶向MSK2及CREB3L2,抑制其表达,miR-92a-3p可能通过靶向MSK2和CREB3L2参与调节乙醇诱导的H9c2心肌细胞凋亡。
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