腺苷酸基琥珀酸(盐)[Adenylosuccinic acid(Adenylosuccinate),简称 S-AMP]是一种天然的腺苷类化合物,其存在于一切生物体内,由腺苷酸基琥珀酸合成酶(Adenylosuccinate synthetase,简称 AdSS)运用肌苷酸(IMP)、L-天冬氨酸(L-Asp)和鸟苷三磷酸(GTP)为原料合成[1]。S-AMP是合成AMP的前体化合物,迄今为止的研究成果主要关注在用于合成S-AMP的腺苷酸基琥珀酸合成酶和代谢S-AMP的腺苷酸基琥珀酸裂解酶(Adenylosuccinate lyase,简称ADSL)的结构和功能。在葡萄糖影响下的嘌呤代谢通路中,S-AMP具有促进胰岛素分泌使Ⅱ型糖尿病患者胰岛β细胞恢复正常的功能。因此,S-AMP可能作为改善糖脂代谢紊乱疾病的先导化合物开展成药性研究。目前关于S-AMP的作用机制研究成果较少,也未有S-AMP大量合成的研究报道,仅有美国Sigma公司销售过纯度96%的S-AMP(现已停产)。为了保障S-AMP成药性研究的原料所需,首先要实现S-AMP的低成本大量制备。本项研究使用嗜热古细菌Pyrococcus horikoshii OT3体内来源的腺苷酸基琥珀酸合成酶为催化剂完成了 S-AMP的小试合成,纯化后可得到S-AMP的单晶体,利用紫外分光光度法测定其纯度为94%,回收率为17%。本项研究成果为建立低成本制备S-AMP的生产线提供了重要参考。S-AMP与AMP构造类似,猜测其具备激活AMPK、改善糖脂代谢紊乱的作用,但涉及到该方面的科研性文章尚未见报道。为了验证该假设,本人展开了 S-AMP的药理学研究。我们以AMP为对照利用糖脂代谢模型细胞系HepG2,研究了 S-AMP活化AMPK、改善糖脂代谢紊乱的作用机制。我们发现了 S-AMP和AMP影响AMPK信号通路中作用机制的不同之处,即S-AMP能够上调PFKFB3表达量提高脂肪酸分解活性,但是AMP没有这个功能。从S-AMP能激活糖分解通路来看,我们猜想S-AMP可能直接与AMPK结合形成复合体,这个复合体和AMPK-AMP复合体的结构不同是导致AMP不能激活糖分解通路而S-AMP可能激活糖代谢通路的原因,该猜想可以通过SPR进行验证。本课题首次发现了S-AMP的分子药理学功效,填补了相关的研究空白点。结合已有的论文,证明了S-AMP具有发展为改善糖脂代谢紊乱新药的潜力,它为开发新药来改善糖脂代谢紊乱相关疾病的相关研究提供了新方向。