【摘 要】
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目的:观察性研究发现,端粒酶TERT基因及较短的白细胞端粒长度（LTL）可能与脑血管病的发生发展有关,然而尚不清楚端粒酶基因的变异是否增加脑小血管病（CSVD）的风险及LTL与CSVD是否存在因果关联。方法:基于全基因组关联分析GWAS数据库以及已发表的研究,选择端粒酶TERT基因的次要等位基因频率≥5%的5个单核苷酸多态性（SNPs）,对307名CSVD患者和320名健康对照者进行了TERT基因
【基金项目】
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北方汉族人群青年缺血性卒中的分子遗传学研究 （19-112-4-038）,沈阳市科技计划项目；
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目的:观察性研究发现,端粒酶TERT基因及较短的白细胞端粒长度（LTL）可能与脑血管病的发生发展有关,然而尚不清楚端粒酶基因的变异是否增加脑小血管病（CSVD）的风险及LTL与CSVD是否存在因果关联。方法:基于全基因组关联分析GWAS数据库以及已发表的研究,选择端粒酶TERT基因的次要等位基因频率≥5%的5个单核苷酸多态性（SNPs）,对307名CSVD患者和320名健康对照者进行了TERT基因分型及LTL测定,通过等位基因模型及4种遗传模型评估了SNPs与CSVD风险之间的关系。并采用孟德尔随机化（MR）研究方法,使用多基因风险评分（PRS）预测LTL,通过选择与LTL相关SNPs及基于多个SNP构建的PRS作为遗传工具变量（Ⅳ）对CSVD进行了首次MR分析,预测了LTL与CSVD风险的因果关系。结果:共纳入307例病例组和320例健康人作为对照。病例组的年龄均值、体重及体重指数（BMI）、吸烟、血压、血糖、低密度脂蛋白及同型半胱氨酸均显著高于对照组（P<0.05）。性别、身高、甘油三酯、胆固醇、饮酒、及运动在两组间无显著差异。等位基因模型分析发现在病例组和对照组中TERT基因rs2853676（P=0.001）和rs2075786（P=0.006）的等位基因频率之间存在显著差异。遗传模型关联分析结果显示了两个显著SNP位点:rs2075786共显性模型基因型“A/A”和显性模型基因型“A/G”和“A/A”及对数加性模型,rs2853676共显性模型基因型“C/T”和显性模型基因型“C/T”和“T/T”及对数加性模型可能与CSVD风险增加显著相关。Rs2736122的超显性模型基因型“A/G”仅在经过年龄、性别、吸烟、饮酒、运动校正后存在显著差异。进一步对LTL测定结果分析发现,LTL与年龄呈负相关,病例组和对照组LTL差异具有显著性（P<0.001）。MR分析结果为3个SNP显示了短LTL与增加CSVD风险具有因果关联性。此外,短LTL遗传预测（以PRS计算）与CSVD风险增加密切相关(OR=0.30,95%CI:0.16-0.56,P=1.84×10-4)。结论:基于中国汉族人群的研究显示,高血压、高血糖、低密度脂蛋白及同型半胱氨酸、吸烟等可能为脑小血管病的独立危险因素;通过等位基因模型分析及多种遗传模型分析显示TERT基因遗传变异可增加CSVD的风险。另外白细胞端粒长度（LTL）与年龄呈负相关,LTL长度变化与性别差异无相关性。通过使用LTL相关的SNPs作为工具变量及构建个体多基因遗传风险评分（PRS）的MR方法,结果发现LTL与CSVD具有因果联系,短LTL可能是CSVD的一个潜在的因果风险因素。
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