【摘 要】
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目的:观察三七总皂苷（panax notoginseng saponins,PNS）对缺血性脑卒中大鼠脑神经血管单元（neurovascular unit,NVU）超微结构及miRNA（micro RNA,miRNA）表达谱的影响,基于生物信息学技术初步探讨三七总皂苷通过miRNA调控网络发挥脑保护作用的可能机制,以期为三七总皂苷治疗缺血性脑卒中提供新的靶点及相关理论支持。方法:（1）观察三七总皂
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目的:观察三七总皂苷（panax notoginseng saponins,PNS）对缺血性脑卒中大鼠脑神经血管单元（neurovascular unit,NVU）超微结构及miRNA（micro RNA,miRNA）表达谱的影响,基于生物信息学技术初步探讨三七总皂苷通过miRNA调控网络发挥脑保护作用的可能机制,以期为三七总皂苷治疗缺血性脑卒中提供新的靶点及相关理论支持。方法:（1）观察三七总皂苷对缺血性卒中大鼠脑神经血管单元超微结构的形态学变化和神经功能的影响。将30只健康雄性SD大鼠随机分为3组,建立缺血再灌注损伤大鼠模型,制作三七总皂苷干预组,对照组和假手术组,在缺血后4h及干预7d后进行神经功能缺损评分。然后取部分脑组织标本,应用电镜对脑组织中微血管、神经元和胶质细胞进行观测,对脑神经血管单元超微结构形态学改变进行评价,对比分析三七总皂苷对脑缺血后脑神经血管单元超微结构形态学的影响。（2）采用miRNA微阵列芯片技术检测缺血性脑损伤后和三七总皂苷干预后大鼠脑组织miRNA表达谱的差异,筛选出用药后差异表达的miRNA。在大鼠脑缺血再灌注后7d进行大鼠神经功能缺损评分后断头取脑组织,提取脑组织总RNA,分离出miRNA并标记,通过高通量miRNA微阵列芯片技术,检测分析干预组与对照组、干预组与假手术组间miRNA表达谱的差异,筛选出三七总皂苷干预后差异表达的miRNA,进一步分析差异表达的miRNA与药物的关系。（3）应用生物信息学技术对差异表达miRNA的靶基因和靶基因参与的生物学过程及信号通路进行预测。通过miRNA靶标基因数据库mi RGen3.0对用药后差异表达的miRNA靶基因进行预测（以转录组的3’UTR为待预测靶标）得到差异表达miRNA的靶基因;采用GO数据库、KEGG数据库等对靶基因进行功能、通路等富集分析,研究靶基因的生物学功能、信号传导通路等。结果:（1）神经功能评分:干预前即术后4 h干预组和对照组神经功能评分比较无明显差异;PNS干预后干预组大鼠神经功能评分有所改善,干预组缺血再灌注后7d的大鼠神经缺损评分与同时间点对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）三组大鼠脑神经血管单元超微结构电镜结果:假手术组神经元、神经胶质细胞及微血管结构均未见明显损伤改变,干预组及对照组神经元、神经胶质细胞及微血管均有一定程度损伤,干预组损伤较对照组轻。（3）通过微阵列芯片检测,我们发现干预组与对照组相比有680个差异表达的miRNA,其中共有15个成熟的miRNA在缺血性脑卒中大鼠脑神经血管单元中表现出显著的差异表达;干预组与假手术组相比有714个差异表达的miRNA,其中有显著组间差异的miRNA共74个;rno-mir-483在干预组与对照组、干预组与假手术组两两比较中均存在显著差异,表现为上调。（4）rno-mir-483对应有59个靶基因,对筛选出的靶基因使用Metascape数据库做GO和KEGG等分析,共得出7个显著富集的GO terms和1个显著富集的pathway,对miRNA调控网络进行分析,得到与其显著相关的蛋白FIBIN、FOXRED2及NAAA。结论:在大鼠脑缺血再灌注模型中,本研究筛选出了三七总皂苷治疗后缺血性脑卒中大鼠脑组织中差异表达的miRNA,通过生物信息学技术对差异表达miRNA的靶基因和靶基因参与的生物学过程及信号通路进行预测,我们发现rno-mir-483与三七总皂苷的脑神经血管单元超微结构保护作用密切相关,可能是作用通路中的关键miRNA,其可能通过rno-mir-483的靶基因和靶基因诱导的蛋白FIBIN、FOXRED2及NAAA发挥脑保护作用。
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