肥胖是诱发非酒精性脂肪肝的关键因素。近年来,随着世界上肥胖人群的迅速扩大,非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）在全球大多数国家已发展为最普遍的肝脏代谢疾病。然而关于NAFLD的发病机制与治疗靶点虽然经过多年的大量研究,但仍未被研究透彻。于是,代谢疾病相关的基因与蛋白一直以来都是重点的研究对象。对于这些基因与蛋白之间相互关系与调控机制的研究,对彻底挖掘NAFLD发病机制具有重要意义。烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nicotinamide phosphate ribose transferase,NAMPT）是NAD合成限速酶。一直以来,NAMPT的功能都与代谢和氧化应激联系在一起,尤其是在一些代谢疾病中发挥着重要的作用。但是它在NAFLD发病过程中涉及到的调节机制并未被完全解释。前列腺6次跨膜上皮抗原4（Six transmembrane antigens for the prostate epithelium 4,STEAP4）作为一个与炎症和代谢都密切相关的关键蛋白,同样对调节代谢疾病具有重要的作用。本研究通过饲喂高脂饮食诱导小鼠肥胖建立NAFLD模型,在活体水平探究NAMPT以及其下游蛋白SIRT1在NAFLD发展过程中所起的作用。同时在细胞水平通过超表达,抑制剂以及游离脂肪酸刺激探究NAMPT与STEAP4之间的调控关系以及在NAFLD发展过程中的调控机制。获得的主要研究结果如下:1.利用高脂饲料饲喂小鼠的同时对小鼠腹腔注射FK866抑制小鼠体内NAMPT表达,发现抑制NAMPT促进了小鼠的肥胖与肝脏脂质积累。并且肥胖与FK866也使抗氧化相关转录因子NRF2及其下游靶蛋白的表达量下降,同时导致肝脏MDA含量上升以及SOD酶活性下降。这表明抑制NAMPT促进了肥胖小鼠NAFLD的发展。2.肥胖小鼠肝脏中STEAP4表达量下降,抑制NAMPT表达也会使小鼠肝脏中STEAP4的表达量明显下降。这说明在肝脏中NAMPT与STEAP4具有一定的调控关系。3.通过高脂饲喂诱导Sirt1+/-小鼠从而建立NAFLD模型,发现Sirt1敲减极大程度促进了小鼠肥胖与胰岛素抵抗,同时也促进了肝损伤与肝脂肪变性;而且Sirt1敲减也明显导致组成细胞抗氧化防御系统的蛋白例如NRF2的表达量的下降。而且,SOD酶活性也有明显的下降。这说明Sirt1敲减加重了肥胖小鼠的肝脏氧化应激。总之,Sirt1敲减促进了肥胖小鼠NAFLD的发展。4.与抑制NAMPT得出的结果类似,Sirt1敲减也明显降低了小鼠肝脏STEAP4的表达。这说明,在肝脏中SIRT1与STEAP4也具有调控关系。5.在NAMPT过表达的小鼠肝癌细胞Hepa1-6细胞中可以发现,SIRT1与STEAP4表达量上升。但是在NAMPT过表达的同时抑制SIRT1的活性,STEAP4的表达量不会随着NAMPT过表达而上升。并且,抑制SIRT1的活性使调控STEAP4转录的转录因子C/EBPβ的表达量下降,SIRT1与C/EBPβ具有相互作用,检测C/EBPβ乙酰化水平发现SIRT1可以去乙酰化修饰C/EBPβ。总之,NAMPT通过SIRT1去乙酰化C/EBPβ调控STEAP4的表达与功能。6.使用PA刺激STEAP4过表达的Hepa1-6细胞可以发现,STEAP4过表达可以抵抗PA诱导的细胞内脂质积累,ROS大量产生和线粒体膜电位下降。但是,抑制NAMPT之后,STEAP4过表达无法缓解PA导致的细胞损伤。PA可以促使NRF2向细胞核积累,但是会导致NRF2总表达量下降,损害细胞抗氧化体系。STEAP4过表达会提高NRF2的总量和细胞核中的聚集量,恢复细胞正常的抗氧化能力。但是,在抑制NAMPT之后,STEAP4不再具有对NRF的调控能力。总之,本研究发现,NAMPT通过调控NAD合成调控SIRT1的活性,SIRT1去乙酰化修饰C/EBPβ促进STEAP4转录,进而使NRF2表达量上升并向细胞核中聚集,调控下游抗氧化酶的转录,从而保持细胞抗氧化系统的运作,使细胞在氧化应激中存活。