【摘 要】
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流行性感冒（Influenza）,是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病,因其具有季节性流行、传染性强、宿主广泛、致病率高和致死率高等特点,极易引发严重的公共卫生危机。根据世界卫生组织（WHO）的数据,季节性流感每年可导致全球约300-500万重症病例和约29-65万死亡病例。因此,针对流感的防治工作已成为世界公共卫生领域十分重要与紧迫的任务。神经氨酸酶（NA）是一种位于流感病毒脂质包膜表面的糖蛋白
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流行性感冒（Influenza）,是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病,因其具有季节性流行、传染性强、宿主广泛、致病率高和致死率高等特点,极易引发严重的公共卫生危机。根据世界卫生组织（WHO）的数据,季节性流感每年可导致全球约300-500万重症病例和约29-65万死亡病例。因此,针对流感的防治工作已成为世界公共卫生领域十分重要与紧迫的任务。神经氨酸酶（NA）是一种位于流感病毒脂质包膜表面的糖蛋白,主要作用于流感病毒生命周期的出芽阶段,发挥了重要的生物学功能。上市的神经氨酸酶抑制剂在流感防治方面发挥着重要作用,但是由于广泛的应用,耐药毒株已在全球范围内大规模出现,因此,开发抗耐药性的高效神经氨酸酶抑制剂一直是抗流感研究领域的热点。结构生物学研究表明,NAs催化中心附近存在一个空间尺寸约为10（?）×5（?）×5（?）的天然开放或可被诱导打开的新型腔体,即150腔,其为设计双位点结合型神经氨酸酶抑制剂提供了思路。本论文基于以上发现,针对临床出现的耐药性问题,综合运用多种药物化学策略,从“优化已有高活性奥司他韦衍生物的药代动力学性质”及“设计全新双位点结合型奥司他韦衍生物”两个角度开展了研究。1.神经氨酸酶抑制剂I-3b前药的设计、合成与药代动力学研究I-3b是课题组前期发现的一个先导化合物,在多种流感毒株上展现出强于奥司他韦酸（OSC）的活性。本部分针对I-3b生物利用度低的问题,通过前药策略及成盐策略,设计合成了 I-3b的吡呋酯前药P-13及其磷酸盐形式P-13Y。大鼠体内药代动力学研究显示,P-13与P-13Y的半衰期（T1/2）、药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、药时曲线下面积（AUC0-t和AUC0-∞）和平均驻留时间（MRT0-∞）均远低于I-3b的相关参数。并且,P-13的生物利用度（F）为0.3%,P-13Y的生物利用度为0.2%,均远低于I-3b（3.7%）。综合分析,吡呋酯前药形式及其磷酸盐可能存在肠道稳定性问题或首过效应,不适合应用于I-3b的改造。尽管本部分的研究并未改善I-3b的药代动力学性质,但是实验结果为抗流感候选化合物I-3b的开发积累了经验。2.靶向神经氨酸酶150腔的二茂铁类奥司他韦衍生物的设计、合成及活性评价本部分基于NA催化中心及150腔的结构分析,采用多位点结合策略,首次在奥司他韦5位氨基引入二茂铁结构,并进一步修饰,以通过更充分占据150腔提高靶标亲和力,共设计合成了 19个二茂铁类奥司他韦衍生物。NA抑制实验显示,该系列大多数化合物处于中等活性水平,其中,化合物18的活性最为突出,与阳性对照OSC最为接近,对H1N1、H3N2、H5N1、H5N6 和H5N1-H274YNAs的IC50值分别为 2.80、0.44、1.22、0.92 和 562.40 μM（OSC则分别为 0.45、0.12、0.16、0.16 和 132.70 μM）,整体活性水平比OSC低3.6-7.9倍。细胞水平抗流感病毒活性评价显示,化合物18均对H5N1或H5N6感染的鸡胚成纤维细胞（CEFs）展现出显著活性,EC50分别为2.01 μM和20.68 μM（OSC则分别为1.17和3.45 μM）,并且细胞毒性较低（CC50＞1000μM）。分子对接结果表明,化合物18与活性位点紧密结合,其母环部分羧基与Arg292、Tyr347和Arg371均形成了氢键,4位羰基也与Arg152形成氢键,此外,5位取代基充分占据了 150腔,硝基与Val116相互作用形成氢键。同时,多条氢键的形成解释了化合物18活性相对较好的原因。虽然本系列化合物在酶水平和细胞水平的活性均未超过阳性对照OSC,但是实验结果也为靶向神经氨酸酶150腔的奥司他韦衍生物的下一步研究积累了经验。综上所述,本论文主要基于NA结构生物学进展,综合运用多种药物化学策略,以“神经氨酸酶抑制剂I-3b前药的设计、合成与药代动力学研究”及“靶向神经氨酸酶150腔的二茂铁类奥司他韦衍生物的设计、合成及活性评价”两部分研究对NA抑制剂奥司他韦在临床应用中出现的耐药性问题进行了探索,也为抗流感病毒药物研究积累了经验。
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