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血友病是一种遗传性凝血因子缺乏性疾病,关节出血是较为常见的临床表现。频繁的关节出血会刺激滑膜增生、炎性细胞浸润及新生血管形成,导致血友病慢性滑膜炎。炎性滑膜血供丰富,更容易受伤后出血,形成出血-滑膜炎-再出血的恶性循环。及早去除炎性滑膜可以延缓软骨及骨质破坏、保护关节运动功能,同时减少再出血风险。文献报道关节腔内注射聚桂醇能造成类风湿关节炎滑膜坏死、纤维化,但尚无聚桂醇治疗血友病慢性滑膜炎的基础及临床研究。本实验建立血友病性关节炎动物模型,分别在血友病性关节炎动物模型及血友病患者中探究超声引导下关节腔内注射聚桂醇治疗血友病慢性滑膜炎的安全性及有效性。共包括三个部分:第一部分:血友病性关节炎动物模型的建立及超声评估。目的:向兔关节腔内分别注射血液及右旋糖酐铁建立血友病性关节炎动物模型,使用超声监测关节结构变化、评价造模效果。方法:新西兰兔25只随机分为三组,A、B每组5只,C组15只。A、B组膝关节腔注射1mL兔动脉血液,A组每周3次,持续12周,共36次,B组每周两次,持续12周,共24次;C组膝关节腔注射1mL右旋糖酐铁,按造模时间分为C1组(诱导4周)、C2组(诱导8周)、C3组(诱导12周)。使用超声监测滑膜和软骨变化。造模结束后进行组织学检查,观察软骨及滑膜的病理改变。结果:造模结束时超声测得A组(4.5±0.5mm)及 C 组(4.1±0.4mm)滑膜比 B 组(2.4±0.4mm)更厚,差异有统计学意义(P<0.05)。A组及B组造模过程中滑膜厚度及CDFI分级逐渐增加。C组造模初期滑膜厚度及CDFI分级逐渐增加,造模4周时(C1组)滑膜最厚,之后滑膜厚度逐渐变薄、血流信号减弱。造模结束时超声可监测到A组、C组股骨远端软骨损伤。光镜下各实验组均出现滑膜增生、炎症细胞浸润、软骨破坏等类似血友病性关节炎的病理改变,其中A组及C1组的病理改变较为显著。结论:关节腔内注射血液及右旋糖酐铁均可建立血友病性关节炎动物模型,其症状、超声表现及病理改变能模拟血友病性关节炎的特征性表现。铁剂诱导型关节炎造模周期短,操作简单,超声下病变特征更显著,是一种快速简便、易于监测的造模方式。第二部分:关节腔内注射聚桂醇治疗兔血友病性滑膜炎的安全性及有效性研究目的:探究关节腔内注射不同频次及不同浓度的聚桂醇对血友病性关节炎动物模型滑膜、软骨以及关节运动功能的影响。方法:30只新西兰兔随机分为模型对照组、1%组、2%组、3%组、1%×2组、1%×3组,每组5只。使用右旋糖酐铁建立血友病性关节炎动物模型。各组关节腔注射药物的剂量及次数如下:对照组关节腔注射1mL生理盐水,1%组、2%组、3%组关节腔注射1mL浓度分别为1%、2%、3%的聚桂醇,1%×2组、1%×3组关节腔分别注射2次、3次1mL1%浓度的聚桂醇,每次间隔24小时。使用Lequesne MG评分、超声以及MR评估各组关节运动功能、滑膜以及软骨的变化。干预1个月后处死实验动物,对软骨及滑膜组织进行Mankin’s病理评分,评价滑膜炎症级别及滑膜组织的面积指数。结果:干预1个月各组滑膜面积指数平均值分别为87.8%(对照组)、24.2%(1%组)、19.8(2%组)、15.6%(3%组)、19.0%(1%×2 组)、14.6%(1%×3组),其中2%组及3%组干预后出现皮肤坏死、水疱等局部不良反应。各实验组干预1个月后膝关节Lequesne MG评分、软骨MR评分以及软骨病理评分均低于对照组。滑膜的CDFI分级、MR评分、CEUS峰值强度以及CEUS半定量评分与滑膜病理评分均呈高度相关,其中滑膜超声造影半定量评分与滑膜Mankin’s病理评分(r=0.725,P<0.01)以及滑膜面积指数(r=0.716,P<0.01)相关性最高。结论:在血友病关节炎动物模型关节腔内注射1%、2%及3%浓度的聚桂醇均能造成滑膜坏死,且对关节软骨以及关节运动功能无明显不良影响。彩色多普勒超声检查、超声造影以及增强磁共振均可用于监测聚桂醇治疗动物模型滑膜炎的疗效,其中超声造影可较为精确直观的反应滑膜的坏死程度。第三部分:超声引导下关节腔内注射聚桂醇治疗血友病慢性滑膜炎的前瞻性研究目的:超声引导下向血友病慢性滑膜炎患者关节腔内注射聚桂醇,初步探究聚桂醇治疗血友病慢性滑膜炎的有效性及安全性。方法:按照入排标准筛选研究对象,超声引导下向6名受试者的8个受试关节内注射1%浓度的聚桂醇。治疗后1周以及6个月时,使用临床量表和超声评估关节结构以及关节运动功能的变化。根据治疗效果将受试者分为成功组及失败组,对比两组在超声评分、临床资料等方面的差异。结果:所有受试者随访期间关节出血次数均显著低于治疗前(治疗后:2.8±2.3 vs治疗前:19.9±4.1,P<0.05)。随访期间HJHS评分、超声下软骨、骨质评分较治疗前无明显变化。治疗后1周及6个月后,滑膜、关节积液的超声评分以及滑膜CEUS半定量评分均逐渐减低,但与治疗前相比无显著性差异(P>0.05)。除5号受试者外,其余各受试者随访期间CEUS时间强度曲线的曲线下面积及峰值强度较治疗前均显著下降(P<0.05)。各受试者治疗后均未出现严重不良反应。治疗成功组及失败组受试者在身体质量指数、受试关节、关节积液量等方面存在显著性差异(P<0.05)。结论:超声引导下关节腔内注射1%浓度的聚桂醇能显著降低血友病患者关节出血频率,治疗过程较为安全。对于身体质量指数较低、无关节腔积液的踝关节血友病慢性滑膜炎患者,治疗效果可能较为理想。