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目的:当生物体机体细胞受到外界环境致癌物及/或机体代谢产物攻击时,可以使基因组DNA受到损伤,但是,在多数情况下生物体仍能够保持DNA遗传信息的完整和稳定,主要依赖于体内一系列的DNA修复系统修复这些损伤以保护细胞基因组的稳定性。人类X-射线交错互补修复基因1(X-ray repair cross complementing gene1,XRCC1)是其中一种DNA损伤修复基因,它编码的蛋白质在碱基切除修复和DNA单链断裂修复过程中都发挥重要作用。XRCC1基因多态性可导致DNA损伤修复能力的个体差异,从而影响个体的肿瘤易感性。本研究旨在探讨XRCC1基因Arg194Xrp、Arg399Gln单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNP)与宫颈癌(cervical cancer)遗传易感性和临床病理因素的关系。
方法:采用基于医院的病例-对照研究方法,收集235例宫颈癌患者和350例健康对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史、个人相关资料、组织病理学分级及肿瘤家族史。以蛋白酶K消化.饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用错配扩增聚合酶链式反应(mismatch amplificationpolymerase chain reaction,MAMA-PCR.)方法分别对XRCCl Arg194Trp、Arg399Gln两个SNP位点进行基因分型。
数据统计分析采用SPSS13.0版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P＜0.05认为有统计学意义。病例组与对照组的年龄差异行t检验。采用直接计数法计算各SNP位点的等位基因频率,用卡方检验比较基因频率的观察值与预期值,并进行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型分布比较采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归法计算相对风险度比值比(odds ratio,OR)及其95％可信区间(confidence interval,CI)。
结果:
1.健康对照组外周血白细胞中,XRCC1基因第6外显子Arg194Trp、第10外显子Arg399Gln两个多态位点的基因型分布频率均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05)。
2.XRCC1基因Arg194Trp多态Arg、Trp等位基因频率在宫颈癌患者组和对照组分别为62.55％、37.45％和70.57％、29.43％,宫颈癌患者组Trp等位基因频率明显高于对照组(P＜0.05);携带等位基因Trp者患病风险增高,等位基因Arg作为保护因子(OR=0.697,95％CI=0.544～0.892)。Arg/Arg、Arg/Trp、Trp/Trp基因型频率分布在宫颈癌患者组(35.32％,54.47％和10.21％)和对照组(42.57％,56.00％和1.43％)之间有统计学意义(P＜0.05);与Arg/Arg基因型组相比较,携带Arg/Trp基因型组无显著差异(P=0.372),与宫颈癌的发病风险没有明显的相关性;携带Trp/Trp基因组有明显统计学差异(P=0.000),Arg/Arg基因型作为保护因子(OR=0.116,95％CI=0.043～0.316)。
3.XRCC1基因Arg399Gln多态Arg、Gln等位基因频率在宫颈癌患者组和对照组分别为56.81％、43.19％和64.86％、35.14％,有显著统计学差异,宫颈癌患者组Gln等位基因频率明显高于对照组(P＜0.05):携带等位基因Gin者患病风险增高,等位基因Arg作为保护因子(OR=0.713,95％CI=0.561～0.906)。Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln基因型频率分布在宫颈癌患者组(27.66％,58.30％和14.04％)和对照组(32.86％,64.00％和3.14％)之间有明显统计学意义(P＜0.05);与Arg/Arg基因型组相比较,携带Arg/Gln基因型组无显著差异(P=0.677),与宫颈癌的发病风险没有明显的相关性;携带Gln/Gln基因型组有明显统计学意义(P=0.000),Arg/Arg基因型作为保护因子(OR=0.188,95％CI=0.089～0.398,P＜0.05)。
4.宫颈癌患者组外周血白细胞中,XRCC1基因Arg194Trp多态Arg/Arg、Arg/Trp、Trp/Trp基因型与肿瘤临床分期(X2=3.561,P=0.736)、肿瘤临床分型(X2=2.868,P=0.825)、肿瘤直径大小(x2=0.431,P=0.806)、肿瘤病理分级(x2=2.692,P=0.611)和患者年龄(X2=0、674,P=0.714)均无统计学差异。
5.宫颈癌患者外周血白细胞中,病例组中XRCC1基因Arg399Gln多态Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln基因型与肿瘤病理分级(X2=14.082,P=0.007)有显著性统计学意义;与临床分期(X2=13.937,P=0.030)有统计学意义;与肿瘤临床分型(X2=4.815,P=0.568)、肿瘤直径大小(X2=0.253,P=0.881)和患者年龄(X2=3.941,P=0.139)均无统计学差异。
结论:
1.本研究结果提示XRCC1基因Arg194Trp、Arg399Gln多态性位点可能与宫颈癌的发生有关。根据单体型基因频率显示,携带等位基因Trp或Gin者患病风险会增高,等位基因Arg可能为保护因子;与Arg/Arg基因型相比,携带Trp/Trp或Gln/Gln基因型有可能增加宫颈癌的发病风险,而携带Arg/Trp或Arg/Gln基因型与宫颈癌发病风险尚不能确定。
2.XRCC1基因Arg399Gln多态位点Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln与宫颈癌临床分期、组织病理学分级可能有关;Arg399Gln多态位点Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln与肿瘤临床分型、肿瘤直径大小和患者年龄可能无关。Arg194Trp多态位点Arg/Arg、Arg/Trp、Trp/Trp可能与临床分期、肿瘤临床分型、肿瘤直径大小、肿瘤病理分级和患者年龄均无关联。