【摘 要】
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目的:研究探讨藏药郎庆阿塔通过调控TGF-β1/Smads信号通路,干预肝星状细胞增殖活化,发挥抗肝纤维化（HF）的作用机制。方法:1.建立肝纤维化动物模型:选择40只雌性C57BL/6小鼠,用免疫诱导法,腹腔注射聚肌胞甘酸钠（poly Ⅰ:C）建立肝纤维化动物模型,并对空白组、模型组小鼠分别从一般状态、血生化指标、肝脏组织HE染色、肝脏纤维化程度积分、肝脏炎症活动度半定量计分等指标分析比较。2.
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目的:研究探讨藏药郎庆阿塔通过调控TGF-β1/Smads信号通路,干预肝星状细胞增殖活化,发挥抗肝纤维化（HF）的作用机制。方法:1.建立肝纤维化动物模型:选择40只雌性C57BL/6小鼠,用免疫诱导法,腹腔注射聚肌胞甘酸钠（poly Ⅰ:C）建立肝纤维化动物模型,并对空白组、模型组小鼠分别从一般状态、血生化指标、肝脏组织HE染色、肝脏纤维化程度积分、肝脏炎症活动度半定量计分等指标分析比较。2.藏药郎庆阿塔体内实验抗肝纤维化机制研究:HF小鼠模型,随机分为7组,每组10只,分别给以蒸馏水、阳性药组（熊去氧胆酸91.67mg/kg/d）、中药组（藏药郎庆阿塔中剂量7.36g/kg/d、藏药郎庆阿塔低剂量3.68g/kg/d）、藏药郎庆阿塔中剂量组（7.36g/kg/d）联合熊去氧胆酸（浓度10mg/ml）药物组、藏药郎庆阿塔低剂量（3.68g/kg/d）联合熊去氧胆酸（浓度1Omg/ml）药物组灌胃治疗,持续8周,检测各组小鼠生化指标、HE染色病理变化,并通过免疫组化及qPCR检测肝组织TGF-β1、TβRⅠ、TβR Ⅱ、Smad2/3的表达,探索本方治疗HF的作用机制。3.藏药郎庆阿塔含药血清制备:选择SD大鼠,随机分为藏药郎庆阿塔高剂量组（8.375g/ml）、中剂量组（4.188g/ml）、低剂量组（2.094g/ml）及空白组（0.9%NaCl）,持续灌胃药液,每天1次,每次2ml,持续14日后,实施麻醉手术,从大鼠腹主动脉采血,离心取样后,运用质谱分析其主要的药物成分。4.藏药郎庆阿塔对大鼠活化肝星状细胞（HSC-T6）增殖的影响:MTT法检测HSC-T6细胞增殖的影响,将高、中、低剂量组浓度的藏药郎庆阿塔含药血清,干预培养HSC-T6细胞24h后,观察细胞抑制率情况。5.藏药郎庆阿塔调控TGF-[β1/Smads通路,影响肝星状细胞增殖活化作用机制研究:设藏药郎庆阿塔高、中、低剂量浓度组及空白对照组,相同培养条件下,将各组药物血清干预活化的肝星状细胞24h,提取蛋白后,Western blot检测TGF-β1、Smad2/3、Smad7蛋白质的表达,确定对TGF-β1/Smads信号通路各蛋白表达的影响。结果:（1）通过腹腔注射聚肌胞甘酸钠的C57BL/6小鼠,血生化指标、免疫组化CD4+、CD8+T淋巴细胞的表达、及肝脏病理变化符合肝纤维化病变。（2）阳性药组、藏药郎庆阿塔组（中、低剂量）能够明显降低HF小鼠ALT、AST水平,差异具有统计学意义（P＜0.05）,缓解肝脏纤维化病变情况（P＜0.05）,改善α-Ⅰ胶原在模型组小鼠肝组织中的蓄积含量,差异具有统计学意义（P＜0.05）,联合给药组,也显示出较好的治疗效果,但各项指标改善程度不及单用藏药郎庆阿塔组或阳性药组。免疫组化检测TGF-β1、TβR Ⅰ、TβRⅡ、Smad2、Smad3的表达,结果表明各治疗组较模型组均表达降低;Q-PCR检测TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白的表达,提示藏药郎庆阿塔治疗组TGF-β1、TβRⅠ、TβRⅡ、Smad2表达降低,与模型组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。（3）质谱分析对照品与中药原液,确定含药血清中含有甘草酸、没食子酸、去氢二异丁香酚等药物成分。（4）各浓度藏药郎庆阿塔含药血清干预HSC-T6细胞后抑制增殖效果明显,中、高剂量藏药郎庆阿塔血清组较空白组差异显著（P＜0.01）。（5）Western blot结果:含藏药郎庆阿塔血清的低剂量组TGF-β1、Smad2/3蛋白较空白对照组差异无统计学意义（P＞0.05）,中高剂量含藏药郎庆阿塔血清组TGF-β1、Smad2/3蛋白表达明显下降,差异具有统计学意义（P＜0.05）;含藏药郎庆阿塔血清中高剂量组Smad7蛋白呈高表达,差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论:（1）C57BL/6小鼠通过腹腔注射poly Ⅰ:C能够成功建立肝纤维化动物模型;（2）藏药郎庆阿塔对肝纤维化小鼠模型,生化指标、肝脏病理改善作用明显,具有抗肝纤维化的作用。（3）藏药郎庆阿塔抗肝纤维化的作用机制与TGF-β1/Smads相关。（4）制备后的郎庆阿塔含药血清含有抗肝纤维化有效成分。（5）藏药郎庆阿塔含药血清对诱导后增殖活化的HSC-T6细胞具有明显的抑制作用。（6）藏药郎庆阿塔通过调控TGF-β1/Smads信号通路,影响肝星状细胞增殖活化,起到抗肝纤维化作用。
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