【摘 要】
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纳米药物以改善药物的药代动力学参数,促进肿瘤靶向等方式,提高抗肿瘤药物的疗效,并减轻其系统毒副作用。在此基础上,利用肿瘤异常的微环境包括低pH、高活性氧(ROS)和高谷胱甘肽(GSH)等,开发刺激响应的纳米药物,可实现包载药物的肿瘤内选择性释放。但是目前基于微环境响应的纳米药物,由于肿瘤异质性的存在,其选择性并不高。肿瘤组织中解毒机制的存在,也限制了药物在治疗过程中的药效。本论文以调节肿瘤微环境的
【基金项目】
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国家重点基础研究发展计划; 国家自然科学基金委优秀青年基金; 国家自然科学基面上项目;
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纳米药物以改善药物的药代动力学参数,促进肿瘤靶向等方式,提高抗肿瘤药物的疗效,并减轻其系统毒副作用。在此基础上,利用肿瘤异常的微环境包括低pH、高活性氧(ROS)和高谷胱甘肽(GSH)等,开发刺激响应的纳米药物,可实现包载药物的肿瘤内选择性释放。但是目前基于微环境响应的纳米药物,由于肿瘤异质性的存在,其选择性并不高。肿瘤组织中解毒机制的存在,也限制了药物在治疗过程中的药效。本论文以调节肿瘤微环境的方式,提高纳米药物的肿瘤选择性、克服肿瘤中的耐药机制,增强纳米药物的治疗效果。首先,论文利用黑色素瘤中特异性高表达的酪氨酸酶能够氧化含酚羟基物质、提高细胞ROS这一特性,设计合成了酪氨酸酶响应的级联放大药物释放的纳米载药系统TR-CARN。通过将能被酪氨酸酶催化氧化的对乙酰氨基酚(APAP),以高浓度ROS响应的硫醚键连接,构建两亲性聚合物载体,包裹ROS响应的化疗阿霉素前药BDOX。当TR-CARN到达黑色素瘤内之后,肿瘤组织的ROS只能缓慢促进APAP的释放。但是由于酪氨酸酶的存在,释放的APAP被催化氧化,提高了黑色素瘤细胞中的ROS,从而加速其自身和BDOX的释放和激活。这种级联放大的药物释放策略,实现了黑色素瘤内高效、充分的药物释放。而在正常的组织和其他的肿瘤中,由于酪氨酸酶的缺失,这一过程不能实现,因此该纳米药物具有较强的肿瘤选择性。论文中设计的TR-CARN具有较高的载药量(22.5%),适宜的粒径(65 nm)和表面电势(-13.8 mV),并且在血清中稳定性良好。试验表明TR-CARN能够显著提高黑色素瘤细胞株B16F10中的ROS,实现BDOX的高效激活。在小鼠的肿瘤模型中,较DOX表现出显著增强的治疗效果,并且具有更好的生物安全性。其次,论文设计和制备了清除肿瘤细胞中的GSH的纳米药物PDA/Tyr/Pt。该纳米药物中由聚多巴胺(PDA)和透明质酸为载体包裹了酪氨酸酶(Tyr)和顺铂(Pt),其中酪氨酸酶能够催化氧化肿瘤组织中的含酚羟基物质,降低肿瘤细胞内的GSH水平,从而提高顺铂的治疗效果。PDA/Tyr/Pt的粒径为86 nm,表面电势为-32 mV,在FBS中能稳定保存。其中的顺铂和纳米颗粒中透明质酸的羧基络合,在酸性条件下加速释放。同时透明质酸赋予了纳米药物肿瘤靶向的能力,能够促进纳米颗粒的细胞内吞和肿瘤内蓄积。PDA/Tyr/Pt在细胞水平表现出优异的降低细胞中GSH的能力,因此在细胞水平的毒性强于不含有酪氨酸酶的纳米颗粒PDA/Pt,在小鼠的肿瘤模型中,表现出了最优的抑瘤效果。最后,论文针对临床上吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)和化疗药联用时存在的如毒副作用太强;易发生肠道吸收饱和,口服用药不能较好提高其血药浓度等问题。本论文设计了以1-MT为聚合物疏水段,包裹化疗7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)前药BSN38的纳米药物PMT/BSN38。由于SN38具有较强的结晶能力,在纳米载体中的载药量太低。将SN38制备成化疗前药BSN38之后,纳米药物的载药量提高到了 12.6%。PMT/BSN38可在酯酶的作用下,促进1-MT的释放,并在ROS的作用下能够促进SN38的释放。研究发现SN38具有较强的促进肿瘤细胞免疫原性死亡的能力。SN38和1-MT协同既能以化疗的方式促进对肿瘤的杀伤,也能以激活免疫应答的方式,唤醒对肿瘤细胞的免疫清除,因此其在小鼠模型上显示出了良好的抗肿瘤治疗效果。在对肿瘤和淋巴结进行免疫分析时发现,PMT/BSN38改善了肿瘤组织和淋巴结中的免疫微环境,并且改变了血清中的抗肿瘤免疫因子的水平,促使体内产生更强的抗肿瘤免疫应答。
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