BRISC复合体是一种特异性切割K63位泛素链的去泛素化酶（DUB）,由ABRO1、BRCC3、MERIT40和BRE四个亚基组成。已有研究表明BRISC在炎症、细胞分裂、造血发育等过程中发挥重要作用,并与肿瘤等疾病相关。作为细胞质中最重要的DUB之一,BRISC底物众多,因而可能具有更复杂的生物学功能。此外,除转录水平的调控外,BRISC复合体成员的表达也受到翻译后修饰的调控,但其机制尚不清楚。本文重点研究了BRISC复合体调控TLRs信号通路的作用及机制,并探讨了ABRO1稳定BRCC3的机制。主要工作包括:1.对炎症相关肝病BRISC复合体表达进行研究。利用临床样本及数据库分析肝炎患者肝脏BRISC复合体表达;在小鼠急性、慢性肝炎模型中检测肝脏及Kupffer细胞（KCs）BRISC复合体表达。结果表明,炎症刺激显著诱导BRISC复合体成员表达上调。2.探究BRISC复合体对TLRs介导的肝脏炎症性疾病的影响。利用BRISC缺失小鼠建立D-Gal N联合LPS、poly（I:C）或Cp G-ODN诱导的急性肝损伤模型,及MCD或HFD诱导的实验型非酒精性脂肪肝炎模型,检测肝损伤及炎症情况。结果表明,BRISC缺失小鼠显著抵抗D-Gal N/TLRs介导的急性肝损伤,改善饮食诱导的脂肪肝炎。3.对BRISC复合体调控TLRs介导肝脏炎症反应的机制进行研究。利用骨髓移植模型,证明KCs在保护D-Gal N/LPS诱导的急性肝衰竭中发挥关键作用;体外实验中,用TLRs配体刺激KCs,并检测细胞因子分泌及下游信号通路活化。结果表明,BRISC缺失抑制小鼠KCs对TLR2、TLR3、TLR4或TLR9配体的反应性,BRISC复合体以细胞特异性的方式调控TLRs介导的NF-κB通路活化。4.探究BRCC3蛋白稳定性的调控机制。发现ABRO1缺失促进BRCC3泛素化,降低BRCC3蛋白水平。免疫共沉淀实验证明WWP2与ABRO1竞争结合BRCC3的MPN结构域,过表达ABRO1显著降低WWP2与BRCC3相互作用,抑制WWP2介导的BRCC3泛素化。在巨噬细胞中,过表达WWP2通过降低BRCC3蛋白水平抑制NLRP3去泛素化,进而抑制NLRP3炎症小体活化。