背景： 自抗菌药物应用以来，人们普遍认为感染性疾病的预后主要取决于抗菌药物与病原菌的相互作用，忽视了人体免疫机制在杀灭细菌过程中的重要作用。然而实践证明，有效的抗菌药物治疗，必须有完整的机体防御机制参与。机体的防御功能在感染性疾病的预后上起着重要的作用。抗菌药物的作用不是药物对细菌的单一作用，而是抗菌药物，机体和病原菌之间相互作用的一个复杂过程。 抗菌药物的免疫调节作用已积累了一定的资料，研究最多的是头孢地嗪(Cefodizime，CDZM)和头孢咪唑(Cefpimizole)，其中又以头孢地嗪最为丰富。有研究表明，头孢地嗪有明显的免疫调节作用，但目前的研究大多数是对临床效应的观察，．对其机制的较深入的探索还处于起始阶段。 CDZM与其他头孢菌素一样具有较广的抗菌谱。动物实验和临床观察发现，CDZM在体内的抗菌活性比较显著，特别是对免疫缺陷动物的实验感染模型的治疗中取得了明确效果，提示其在抗菌的同时对宿主的防御功能起协同作用，研究表明它的增强机体防御功能性质与其结构有密切关系． 近年来，随着分子生物学的飞速发展，人们对免疫应答及免疫调节机制的研究逐步上升到分子水平，抗原受体及其他细胞膜分子介导的信号传递过程的研究已成当代免疫学研究的主要前沿领域。因此，对疾病发生与发展过程中信号转导初制的研究已成为现代危重病医学领域的前沿课题。通过对头孢地嗪信号转导机的分析探讨，明确其合适的剂量与疗程，阐明免疫调节基团的作用机制，改建与构建合理的化学基团，做到抗病毒、抗菌和免疫调节的合理统一。 革兰氏阴性杆菌引起机体损伤主要由LPS介导，人体集聚革兰氏阴性杆菌最丰富的场所是肠道，所产生的LPS首先到达肝脏。于是肝脏成了LPS第一个攻击的靶器官。在慢性肝病残存肝细胞很少的基础上再次经受LPS的损伤，就可能导致肝衰竭的发生。一般认为，LPS入侵机体，首先借助LBP(脂多糖结构蛋白)／CDl4结合细胞表面，进而通过某种未知的方式作用于TLR4，通过TLR4将LPS的信号转导至细胞内。蛋白激酶C(PKC)作用于IKB，磷酸化的IKB迅速释放并分解一种小分子蛋白NF-KB，该蛋白为许多细胞的核转录因子，NF．KB活化后，可增强TNFQ和IUB的基因转录，使TNFQ和ILlβ产生和释放增多，进而TNFa和ILlB再次激活NF-KB；NF-KB活化后还可使IL-6和IL-8产生和释放增多，导致最初的炎症信号进一步放大。因此，机体可以通过LPS-TLR4-NF-kappaB途径产生系列的免疫应答。 本实验通过对免疫肝损伤小鼠体内给予头孢地嗪处理，加强其免疫调节作用的研究，探索其在体内细胞信号转导途径，以探讨头孢地嗪的药理作用机制。 材料与方法： 实验动物Balb／c小鼠，6-8周龄，雌性，体重19-21g，购于郑州大学动物实验中心。本试验采用卡介苗联合脂多糖诱导法，首先建立免疫性肝损伤的小鼠模型，然后将大肠埃希菌腹腔注射来建立免疫性肝损伤合并败血症小鼠模型；分设CDZM500mg／kg组、CDZM200mg／kg组、CDZM50mg／kg组、Thy组、CRO组和NS组，每组21只；将小鼠按上述分组进行完全随机实验设计，连续用药7d后停药，在第7d、第14d和第2ld分别取7只小鼠收集肝脏和脾脏。 将收集的肝脏进行石蜡包埋，根据免疫组化SP法常规步骤进行染色。观察TLR4、PKC、NF-rB在肝脏中的表达变化，根据染色强度和阳性细胞数进行综合评定，并对结果进行统计分析。 将收集的脾脏采用RT-PCR技术，对小鼠脾脏淋巴细胞中TLR4、NF-KBmRNA进行半定量分析，并对结果进行统计学分析。 结果： 1、免疫组化法： (1)在同一时间，CDZM500mg／kg、CDZM200mg／kg、CDZM50mg／kg、Thy、CRO、NS各组TLR4、PKC、NF-r．B的表达均有统计学差异(p0．05)； (2)在不同时间，CDZM同一剂量组TLR4、PKC、NF-r．B的表达均无统计学差异(p>O．05)： 2、RT-PCR法： (1)在同一时间，CDZM500mg／kg、CDZM200mg／kg、CDZM50mg／kg、Thy、CRO、NS各组TLR4、NF-r．B的表达有统计学差异(p<0．01)；在同一时间，随着头孢地嗪剂量的增加，TLR4、NF-r,B的表达有减少趋势； (2)不同时间之间，头孢地嗪同一剂量组TLR4、NF—kB表达无统计学差异(p>O．05)： 在不同时间，CDZM同一剂量组TLR4、NF-kB的表达有下降趋势；Thy、CRO、NS则无明显变化趋势； 结论： LPS．TLR4-NF-kappaB途径可能是头孢地嗪体内信号转导作用机制之一；PKC在此作用机制中可起到辅助作用。