【摘 要】
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目前肿瘤治疗的热点集中在了两个主要的研究领域,即靶向药物和免疫治疗。靶向药物旨在抑制肿瘤的生长、生存中关键的分子通路;而免疫治疗致力于调动宿主自身的免疫应答,对肿瘤进行特异性识别和杀伤。这两种治疗策略在B淋巴瘤等非实体瘤的治疗上都得到了成功的应用;但仍存在响应率不高,以及出现耐药和复发等问题。因此最新的研究开始关注靶向药物和免疫治疗的组合应用策略。一方面,靶向药物在抑制肿瘤细胞生长的同时,可能影响
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目前肿瘤治疗的热点集中在了两个主要的研究领域,即靶向药物和免疫治疗。靶向药物旨在抑制肿瘤的生长、生存中关键的分子通路;而免疫治疗致力于调动宿主自身的免疫应答,对肿瘤进行特异性识别和杀伤。这两种治疗策略在B淋巴瘤等非实体瘤的治疗上都得到了成功的应用;但仍存在响应率不高,以及出现耐药和复发等问题。因此最新的研究开始关注靶向药物和免疫治疗的组合应用策略。一方面,靶向药物在抑制肿瘤细胞生长的同时,可能影响或调节免疫应答;另一方面,免疫疗法诱导产生的长期免疫应答也为延长靶向治疗的效果防止复发提供了可能。这两种治疗策略的有效组合可能为改善癌症治疗带来新的机会。本课题研究的目的就是探讨双特异性抗体免疫治疗和靶向药物激酶抑制剂的组合应用策略。首先我们参考上市药物Blinatumomab的原理,设计、构建了能激活T细胞针对B淋巴瘤细胞的抗体脂质体制剂;同时选用BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼,将其包载于脂质体的内水相,形成基于靶向治疗和免疫治疗双机制的治疗药物。在具体研究中,我们首先制备了空白的aCD3/aCD19抗体脂质体,优化了两种抗体在单个脂质体上的比例和数量,以获得最佳的针对B淋巴瘤细胞的T细胞活性,验证了其作为T cell engager的机理。进一步,我们在脂质体内装载了达沙替尼,考察了载药脂质体对上述作用的增强效果,探讨了抗体脂质体与靶向药物协同治疗的可行性,为这一组合策略的进一步优化（调整给药剂量、时间、次数）和推广（更换靶点、药物）奠定了基础。
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