微通道中的Paal-Knorr反应动力学及雷西纳德的合成工艺研究

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吡咯是许多具有生物活性的天然产物和药物活性成分的基本结构单元,合成吡咯最经典的方法是Paal-Knorr反应。本课题在微通道反应器中对Paal-Knorr反应进行优化并研究了其动力学。实验以2,5-己二酮与乙醇胺为原料,甲醇为溶剂,盐酸甲醇溶液为淬灭剂合成1-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吡咯,通过气相色谱仪(GC)对反应进行定性、定量分析。首先对反应条件进行优化,得到最佳反应条件:反应温度100?C,保留时间74.2 s。在确定最佳反应条件的前提下,进行反应动力学的拟合,最终确定在75?C下,该反应为二级反应,与釜式反应级数相一致,其反应速率常数为0.0302L·mol-1·s-1。雷西纳德(Lesinurad)是由阿斯利康(AstraZeneca)研发,全球首个上市的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂。为了突破原研药企的专利壁垒,本课题设计了一条环保无毒、原料易得、收率高且易于工业化生产的合成路线,以4-环丙基-1-萘胺盐酸盐为原料,经过硫脲化、消除、环合、烷基化、溴代和水解反应,最终得到了雷西纳德。在小试实验的基础上,通过不断优化确立了工业化生产路线,实现了500 g规模的中试放大。在雷西纳德的合成优化过程中,对实验中产生的杂质进行了初步探索,发现6个杂质,其中2个是新化合物,另外4个是已报道的API杂质。同时推测了杂质产生的原因并给出了相应的控制方法及杂质的合成方法。
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