人染色体22q11.2区域缺失引起一系列发育障碍,其中约有23%~43%的病人患有精神分裂症(SCZ)。SCZ易感基因DGCR2(DiGeorge syndrome critical region gene2)位于缺失区域,在SCZ病人脑中表达降低。最近有研究对SCZ病人外显子测序表明DGCR2基因上一新生(de novo)错义突变(P429R)与SCZ相关,但P429R突变对DGCR2功能的影响以及与SCZ之间的关系并不清楚。为此,我们利用聚合酶链式反应(PCR)定点突变的方法构建了DGCR2-P429R突变体的真核细胞表达载体。在细胞系中过表达P429R突变体,通过免疫印迹(Immunoblotting,IB)发现其水平与野生型(WT)的DGCR2相当;但P429R在蛋白质电泳中的迁移速率变快,其相对分子量比WT小8 kDa(kilo-Dalton)左右。进一步,在原代培养海马神经元中表达P429R突变体,通过免疫细胞化学(Immunocytochemistry,ICC)发现其在神经元的分布与WT一致。DGCR2是一种主要分布在突触后致密(PSD)的单次跨膜蛋白,其胞内段包含一个PDZ(postsynaptic density 95(PSD-95)/disc large/zonula occludens-1)蛋白结合结构域,能够介导DGCR2与PSD中脚手架蛋白PSD-95结合。利用免疫共沉淀(co-Immunoprecipitation,co-IP)发现P429R突变也不影响DGCR2与PSD-95的结合。SCZ被认为是一种神经发育障碍,我们发现DGCR2的表达在出生后神经突起以及突触发育的关键时期有所升高。最后,利用shRNA(short hairpin RNA,短发夹RNA)对原代培养海马神经元中DGCR2的表达进行敲减(knockdown),通过ICC发现DGCR2表达的敲减引起神经元树突长度、分支的减少,以及树突棘密度的降低。这些DGCR2敲减引起的神经元发育缺陷能够被过表达DGCR2-WT所改善,但P429R突变体却没有改善作用。这些发现提示DGCR2具有调节神经元树突以及树突棘发育的功能,而P429R突变则可能损害DGCR2对神经元发育的调节功能,从而可能参与SCZ的发病过程。我们的研究为探索SCZ易感基因DGCR2在SCZ中的病理生理功能提供了新的线索,也为阐述SCZ发病的分子机制提供了新的思路。