抑郁症(Major depression disorder,MDD)是一种受基因和环境双重影响的精神疾病,全世界MDD患者的人数超过三亿,对个体健康和社会发展危害极大。对MDD的药物研发工作早在二十世纪50年代就已经展开,药物的研发主要围绕以5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)为主的相关假说进行,大多数药物起效慢,使用周期长,价格昂贵,副作用大。二甲双胍(Metformin,Met)是治疗2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的一线用药,在临床研究中发现许多T2DM患者MDD发生率更高,在科学研究中Met作用位点与许多MDD相关基因有关。但是,Met对于MDD是否有治疗作用并不清楚。为此,我们使用低剂量的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)对小鼠连续注射建立MDD模型小鼠,之后采用强迫游泳实验(Forced swimming test,FST)和悬尾实验(Tail suspension test,TST)对小鼠行为进行检测,发现LPS诱导的小鼠静止不动的时间显著增加,说明MDD模型小鼠成功建立。进一步形态学检测发现MDD小鼠大脑形态结构不发生改变,但电生理记录显示小鼠神经元微小型兴奋性突触后电流(Miniature excitatory postsynaptic currents,mEPSCs)频率增加、而幅度没有变化。我们向小鼠体内注射Met,FST和TST行为检测显示Met明显改善MDD模型小鼠抑郁样行为,形态学检测发现Met对大脑结构没有影响,电生理记录显示注射Met的MDD小鼠mEPSCs频率以及突触前谷氨酸释放恢复正常水平。我们的结果表明Met可能通过抑制MDD模型小鼠神经元突触前谷氨酸的释放从而降低兴奋性突触传递,从而改善抑郁样行为表型。