【摘 要】
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目的:腹膜间皮细胞（peritoneal mesothelial cells,PMCs）发生上皮向间充质转分化（epithelial-to-mesenchymal transition,EMT）是腹膜纤维化发生发展的重要过程。高糖可通过促进氧化应激的生成诱导PMCs发生EMT,而恩格列净可通过抑制氧化应激减轻心、肺、肾等器官纤维化。本研究为探索恩格列净的抗氧化特性在高糖诱导PMCs发生EMT中的作
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目的:腹膜间皮细胞（peritoneal mesothelial cells,PMCs）发生上皮向间充质转分化（epithelial-to-mesenchymal transition,EMT）是腹膜纤维化发生发展的重要过程。高糖可通过促进氧化应激的生成诱导PMCs发生EMT,而恩格列净可通过抑制氧化应激减轻心、肺、肾等器官纤维化。本研究为探索恩格列净的抗氧化特性在高糖诱导PMCs发生EMT中的作用及其潜在的机制。方法:1.体内实验:24只Sprague Dawley大鼠被随机分为四组:对照组、恩格列净组、建模组、治疗组。造模28天后处死大鼠,行腹膜平衡实验评估各组大鼠腹膜转运功能;通过H＆E染色和Masson染色对大鼠腹膜组织进行病理学分析;通过免疫组化染色及Western Blot检测大鼠腹膜组织中EMT、纤维化标记物表达水平;通过试剂盒法测定各组大鼠腹膜组织氧化应激的水平;通过Western Blot测定大鼠腹膜组织中Nrf2/HO-1信号通路蛋白的表达水平。2.体外实验:无菌收集首次腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）置管术后2周内终末期肾脏病（end-stagerenal disease,ESRD）患者的腹膜透析流出液（peritoneal dialysate effluent,PDE）标本,通过离心沉淀法获得原代人腹膜间皮细胞（human peritoneal mesothelial cells,HPMCs）并在体外培养;分别采用倒置相差显微镜观察和免疫荧光染色对培养的细胞进行形态学和表型鉴定;取第3-4代细胞,探索高糖刺激HPMCs建立细胞EMT模型所需最适宜的葡萄糖浓度及时间后,将HPMCs随机分为四组:对照组、恩格列净组、高糖组、治疗组;采用试剂盒法测定HPMCs中氧化应激的水平;通过Western Blot法测定HPMCs中EMT、纤维化标记物及Nrf2/HO-1信号通路蛋白的表达水平变化。结果:1.体内实验结果表明,与对照组相比,PD组大鼠具有明显的腹膜纤维化特征,如腹膜明显增厚、腹膜超滤能力降低。PD组大鼠的腹膜组织呈现EMT改变,表现为上皮标志物E-钙黏蛋白表达下调、而α-平滑肌肌动蛋白、I型胶原和纤连蛋白等纤维化标志物表达上调,且PD组大鼠腹膜组织中氧化应激水平升高,而恩格列净干预后可显著抑制上述变化。高糖刺激增加了大鼠腹膜组织中核Nrf2（N-Nrf2）和HO-1的表达水平,而恩格列净能进一步促进N-Nrf2和HO-1的表达。2.体外实验结果表明,从首次PD置管术后2周内ESRD患者的PDE标本中获得的HPMCs在体外原代培养成活。经倒置相差显微镜观察培养的原代HPMCs呈典型的铺路石样外观,免疫荧光染色显示培养的HPMCs细胞角蛋白-18、波形蛋白表达为阳性,而成纤维细胞特异蛋白-1和血管性血友病因子表达为阴性。通过60 mM高糖刺激细胞24 h可成功建立细胞EMT模型,并显著增加了氧化应激水平,恩格列净干预后可显著抑制EMT并降低氧化应激水平。N-Nrf2和HO-1蛋白在高糖诱导的细胞EMT中表达上调,恩格列净处理后进一步升高了 N-Nrf2和HO-1的表达。结论:1.恩格列净可以改善高糖腹膜透析液所致的大鼠腹膜纤维化。2.通过60 mM葡萄糖刺激HPMCs 24 h可成功建立EMT模型,而恩格列净能够抑制高糖诱导HPMCs发生EMT。3.恩格列净能够降低高糖刺激所致的大鼠腹膜和HPMCs中升高的氧化应激水平。4.恩格列净对高糖诱导PMCs发生EMT的抑制作用可能与其激活Nrf2/HO-1信号通路,减轻氧化应激有关。综上所述,恩格列净能够抑制高糖刺激所致的PMCs发生EMT,从而减轻腹膜纤维化,且该抗EMT作用可能与其激活Nrf2/HO-1信号通路抑制氧化应激有关。这为防治腹膜纤维化提供了新的科学依据和理论基础。
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