【摘 要】
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目的:目前,乳腺癌被公认为全球最常见癌症,转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。上皮间质转化（Epithelial-to-mesenchymal Transition,EMT）是重要的转移起始事件。本文目的在于探究乳腺癌中新的促EMT、促转移因子和相关分子机制。方法:首先通过生物信息学分析构建了乳腺癌EMT风险模型,并分析其组间差异表达基因,包括转录因子19（Transcription Factor 1
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目的:目前,乳腺癌被公认为全球最常见癌症,转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。上皮间质转化（Epithelial-to-mesenchymal Transition,EMT）是重要的转移起始事件。本文目的在于探究乳腺癌中新的促EMT、促转移因子和相关分子机制。方法:首先通过生物信息学分析构建了乳腺癌EMT风险模型,并分析其组间差异表达基因,包括转录因子19（Transcription Factor 19,TCF19）。然后,通过生物信息学分析和临床标本验证TCF19的诊断预后意义。接着,通过体外功能实验和EMT标志物表达水平探究TCF19/mi R-199a-5p/转录因子SP1（Transcription Factor SP1,SP1）/赖氨酰氧化酶同源物2（Lysyl Oxidase Homolog 2,LOXL2）轴对乳腺癌细胞的EMT、迁移、侵袭的调节。其中,挽救实验用于验证轴内层次,双荧光素酶实验验证靶向基因间的直接相互作用,免疫荧光展现转录因子的胞内分布,生物信息学分析全身器官转录丰度分布,评估TCF19和LOXL2的肿瘤特异性。最后,构建皮下异种移植瘤和“尾静脉-转移”小鼠模型,用于探究TCF19、LOXL2在体内的促癌及促转移作用。结果:本研究中构建的EMT风险模型能够有效地预测生存,且TCF19与高EMT风险密切相关。临床样本中,TCF19表达与乳腺癌侵袭性的临床病理特征和不良预后呈正相关,且与LOXL2表达量正相关。在细胞层面,TCF19通过正向调控LOXL2,促进了乳腺癌细胞体外的迁移、侵袭、EMT,和体内的异种移植物生长及转移。在分子层面,TCF19通过负向调控mi R-199a-5p的水平抑制了mi R-199a-5p与SP1的3’非编码区域结合,从而促进了SP1的表达。SP1的表达增加与TCF19介导的SP1核内迁移协同作用,促进了SP1与LOXL2启动子的直接结合,激活了LOXL2的转录及翻译。LOXL2的上调引起了乳腺癌细胞的迁移、侵袭、EMT和转移的增强。结论:研究者发现了乳腺癌中一个新的促转移及促EMT因子TCF19,并阐述了基于TCF19的致病机制,即TCF19/mi R-199a-5P/SP1/LOXL2轴。TCF19有较好的肿瘤特异性,靶向TCF19的临床策略或许能为乳腺癌患者提供有效安全的治疗窗口。
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