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颗粒酶K(GzmK)和颗粒酶A(GzmA)是颗粒酶家族中唯一的两个类胰蛋白酶,在细胞毒性T淋巴细胞以及自然杀伤细胞介导的细胞毒作用中,类胰蛋白酶发挥了重要作用。当这两种颗粒酶中的一者被抑制后,另一种就会对酶活性做出有益的补充。GzmK在CD56分子高表达的NK细胞以及CD8+T细胞中都有较高程度的表达。作者最近的研究证明了颗粒酶K可以引起快速的靶细胞死亡,其特点为细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸外翻,细胞核凝集,染色质断裂。进一步的研究发现颗粒酶K还可以使细胞内的活性氧自由基(ROS)水平升高,线粒体的氧化还原电势被破坏。
到目前为止,对颗粒酶K介导的肿瘤细胞凋亡过程中ROS产生机理的研究还是空白。作者发现细胞内Apel蛋白的含量与细胞的抗氧化功能相关。Apelknock down会促进而过表达会抑制H2O2或GzmK引起的细胞内ROS水平的升高。Apel是GzmK的底物。GzmK不但可以切割Apel,而且还破坏了它的氧化还原功能,Apel knock down会促进而过表达则抑制GzmK引起的线粒体cyt c的释放以及细胞凋亡的发生。
细胞内经常有错误折叠蛋白的产生,而大部分的错误折叠的蛋白都会从内质网中转运到26S蛋白酶体中降解(ER associated degradation,ERAD)。VCP是ERAD通路中的一个重要的蛋白,它不但可以与错误折叠蛋白结合,而且可以通过水解ATP释放能量帮助蛋白转运。GzmK可以切割VCP,破坏了它的ATP酶活性,使它不能正常的帮助细胞内错误折叠蛋白的降解,从而加速细胞凋亡。