【摘 要】
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鬼臼毒素是一种天然存在的芳基四环类木质素,具有明显的细胞毒活性。然而,由于其水溶性差、选择性差,其在癌症治疗中的临床应用一直受阻。针对这些问题,本论文将生物素作为肿瘤特异性配体与氨基化后的β-环糊精连接,制备单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精,并利用单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合鬼臼毒素,以提高鬼臼毒素的水溶性和肿瘤选择性。主要研究结果如下:1.利用对甲苯黄酰氯活化β-环糊精（β-CD
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鬼臼毒素是一种天然存在的芳基四环类木质素,具有明显的细胞毒活性。然而,由于其水溶性差、选择性差,其在癌症治疗中的临床应用一直受阻。针对这些问题,本论文将生物素作为肿瘤特异性配体与氨基化后的β-环糊精连接,制备单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精,并利用单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合鬼臼毒素,以提高鬼臼毒素的水溶性和肿瘤选择性。主要研究结果如下:1.利用对甲苯黄酰氯活化β-环糊精（β-CD）得到单-6-对甲苯磺酰氯-6-脱氧-β-环糊精（β-CD-OTs）,β-CD-OTs与叠氮化钠在热水中反应得到单-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精（β-CD-N3）,收率为88%,然后β-CD-N3与三苯基膦反应,水解转化为单-6-氨基-6-脱氧-β-环糊精（β-CD-NH2）,氨基化的β-CD与活化后的生物素偶联得到单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精。并对合成β-CD-OTs的反应条件进行优化,确定了合成β-CD-OTs的最佳反应条件,即在25℃下,反应物摩尔比为1:1,碱液浓度为1 mol/L和反应时间为3 h时,生成β-CD-OTs的产率最大。水溶性测定结果显示,β-环糊精与生物素结合后,其溶解度显著提高（＞16倍）。2.采用冷冻干燥法制备鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物,并对包合物的形成进行了配方筛选,得到形成鬼臼毒素与单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物的最佳质量比为1:21。3.相溶解度研究表明在25℃时,鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物(Ks=416.2 M-1)的稳定常数是鬼臼毒素/β-环糊精包合物的3.3倍;Job’s曲线表明鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物的化学计量比为1:1;通过对鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物水溶性的研究发现,单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精将鬼臼毒素的溶解度提高了9倍。4.利用紫外光谱法、核磁共振氢谱（~1H NMR）和二维核磁共振波普（2D ROESY NMR）、X-射线粉末衍射（XRD）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电镜（SEM）等方法研究了单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精与鬼臼毒素之间的包合行为,并通过~1H NMR和2D ROESY NMR推测出了鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物可能的包合模型。5.细胞摄取和流式细胞术研究表明,生物素的引入增加了肝癌细胞Hep G2和乳腺癌细胞MDA-M231对罗丹明B/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物的摄取。细胞毒性研究结果显示,鬼臼毒素和鬼臼毒素/β-环糊精包合物IC50分别是25.38±4.62μM、14.5±3.14μM,而鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物IC50为1.85±0.98μM。这些结果证明了鬼臼毒素/单-6-生物素-6-脱氧-β-环糊精包合物的抗肿瘤活性高于鬼臼毒素/β-环糊精包合物和鬼臼毒素。
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