【摘 要】
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目的:胰岛β细胞的凋亡导致胰岛素分泌受损是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）主要的原因,同时也是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）中β细胞减少的关键因素。维持体内β细胞的存活及控制凋亡的发生是控制糖尿病发展的热点之一。N6-甲基腺苷（N~6-methyladenosine,m~6A）及其修饰酶参与胰岛β细胞的成熟、存活、增
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目的:胰岛β细胞的凋亡导致胰岛素分泌受损是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）主要的原因,同时也是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）中β细胞减少的关键因素。维持体内β细胞的存活及控制凋亡的发生是控制糖尿病发展的热点之一。N6-甲基腺苷（N~6-methyladenosine,m~6A）及其修饰酶参与胰岛β细胞的成熟、存活、增殖和凋亡作用。在本研究中,我们拟明确m~6A及其修饰酶在过氧化氢（Hydrogen Peroxide,H2O2）诱导的胰岛β细胞损伤的相关性,并探索胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）类似物艾塞那肽（Exenatide）对过氧化氢诱导的小鼠胰岛β细胞损伤中的影响。方法:明确m~6A修饰及其相关酶在过氧化氢诱导的NIT-1细胞（小鼠胰岛β细胞株）损伤中的变化规律:在浓度为0μM、100μM和300μM的过氧化氢干预NIT-1细胞24 h和在浓度为0μM和60μM的过氧化氢干预小鼠原代胰岛细胞6 h条件下,使用m~6A RNA甲基化定量检测细胞中总m~6A修饰水平。采用q RT-PCR和Western blot法检测不同浓度过氧化氢处理下m~6A甲基转移酶中甲基转移酶样3（METTL3）和甲基转移酶样14（METTL14）以及m~6A去甲基化酶中脂肪量与肥胖相关蛋白（FTO）和α-酮戊二酸依赖性双加氧酶烷烃羟化酶同系物5（ALKBH5）的m RNA和蛋白表达水平变化。探讨METTL3对过氧化氢诱导的NIT-1细胞损伤的影响:采用si RNA转染法特异性抑制NIT-1细胞中METTL3的表达,Calcein-AM/PI染色试剂、Annexin V/PI试剂分别检测细胞的活性和凋亡率。分别在NIT-1细胞和小鼠胰岛使用腺病毒过表达METTL3,在NIT-1细胞中用Calcein-AM/PI染色试剂盒、Annexin V/PI试剂分别检测细胞的活性和凋亡率,在小鼠胰岛中使用Green NucTMCaspase-3凋亡检测试剂盒和Hoechst细胞核检测试剂盒,通过荧光显微镜观察小鼠胰岛caspase 3的表达情况。并且分别在NIT-1细胞和胰岛细胞中提取蛋白,Western blot法检测β细胞中凋亡蛋白Bcl-x L、Bim和cleaved caspase 3的蛋白表达水平。结果:过氧化氢干预后NIT-1细胞和胰岛的m~6A RNA甲基化水平和甲基转移酶METTL3的表达显着降低。艾塞那肽处理增加过氧化氢干预的NIT-1细胞和胰岛中的m~6A含量和METTL3表达。此外,在正常培养条件下,METTL3沉默导致NIT-1细胞凋亡。METTL3的上调明显改善了NIT-1细胞和胰岛中过氧化氢诱发的细胞凋亡。此外,在敲除METTL3后,艾塞那肽的抗凋亡作用被减弱。结论:这些发现表明通过上调METTL3的表达增加m~6A RNA甲基化含量有助于艾塞那肽对胰腺β细胞的抗凋亡作用。
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