【摘 要】
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目的:通过脓毒症动物模型和细胞模型探讨核苷酸结合域样受体蛋白3（Nucleotide-binding domain-like receptor protein3,NLRP3）炎症小体的表达对脓毒症致胰腺损伤的作用。方法:本研究采用盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture,CLP）建立脓毒症动物模型。选取C57BL/6小鼠,分为假手术组（Sham组）、Sham+MCC9
【基金项目】
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儿童急救医学湖南省重点实验室（2018TP1028）； 湖南省科技创新重大项目（2020SK1014-3）；
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目的:通过脓毒症动物模型和细胞模型探讨核苷酸结合域样受体蛋白3（Nucleotide-binding domain-like receptor protein3,NLRP3）炎症小体的表达对脓毒症致胰腺损伤的作用。方法:本研究采用盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture,CLP）建立脓毒症动物模型。选取C57BL/6小鼠,分为假手术组（Sham组）、Sham+MCC950（NLRP3炎症小体抑制剂）组、脓毒症组（CLP组）、CLP+MCC950组,每组各5只。另取C57BL/6小鼠6只,进行小鼠胰腺原代细胞的离体培养,培养的胰腺细胞被随机分为对照组（Control组）、Control+MCC950组、脓毒症组（LPS组）、LPS+MCC950组,通过脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）干预建立脓毒症致胰腺损伤的细胞模型。于造模后观察小鼠生物学行为,行改良脓毒症评分（murine sepsis score,MSS）,胰腺组织行HE染色和Schmidt评分,并检测血清淀粉酶、脂肪酶的变化,以及免疫蛋白印迹试验检测胰腺组织和胰腺原代细胞中NLRP3炎症小体、炎症因子白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素-18（Interleukin-18,IL-18）、促凋亡蛋白cleaved-Caspase-3、抗凋亡蛋白BCL-2及焦亡蛋白cleaved-Caspase-1、GSDMD表达水平。结果:1.与Sham组相比,CLP组小鼠表现为精神萎靡、发冷、竖毛、对外界刺激反应迟钝、行动迟缓,饮水进食减少,眼角分泌物明显增多、呼吸急促,改良MSS评分显著升高（P＜0.05）;与CLP组相比,CLP+MCC950组小鼠症状有缓解,改良MSS评分显著降低（P＜0.05）。2.与Sham组相比,CLP组小鼠胰腺组织病理损伤严重,血清淀粉酶、脂肪酶水平均显著升高,NLRP3炎症小体蛋白表达水平增加（P＜0.05）;与CLP组相比,CLP+MCC950组小鼠胰腺组织病理损伤减轻,血清淀粉酶、脂肪酶水平均降低,胰腺组织NLRP3炎症小体蛋白表达水平显著降低（P＜0.05）。3.与CLP组相比,CLP+MCC950组小鼠胰腺组织炎症因子IL-1β、IL-18和焦亡蛋白cleaved-Caspase-1、GSDMD表达量显著降低,促凋亡蛋白cleavedCaspase-3表达量降低,抗凋亡蛋白BCL-2表达量升高（P＜0.05）。4.与Control组相比,LPS组NLRP3炎症小体蛋白表达量显著升高,炎症反应、细胞焦亡、凋亡显著增强（P＜0.05）。5.与LPS组相比,LPS+MCC950组NLRP3炎症小体蛋白表达量显著降低,炎症反应、细胞焦亡、凋亡显著减弱（P＜0.05）。结论:1.脓毒症可导致胰腺组织NLRP3、IL-1β、IL-18的表达上调,胰腺细胞凋亡关键蛋白BCL-2减少,cleaved-Caspase-3及焦亡关键蛋白cleavedCaspase-1、GSDMD增加。2.NLRP3炎症小体抑制剂MCC950可通过抑制NLRP3炎症小体的表达从而改善脓毒症所致胰腺损伤的严重程度,靶向干预NLRP3炎症小体的表达水平可能是脓毒症致胰腺损伤的一种潜在治疗手段。
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