【摘 要】
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癌症是一类威胁人类健康的恶性疾病。近年来,由于生活习性、环境污染等因素,我国患癌风险和死亡率逐年升高。随着对肿瘤及分子药理学、细胞生物学等相关领域的深入研究,免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞疗法等肿瘤免疫疗法进入人们视野并应用于临床研究。随着研究的进行,发现肠道菌群可有效激活机体免疫,使T淋巴细胞增多,增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用。本课题在前期工作基础上,筛选新合成的化合物,同时研究
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癌症是一类威胁人类健康的恶性疾病。近年来,由于生活习性、环境污染等因素,我国患癌风险和死亡率逐年升高。随着对肿瘤及分子药理学、细胞生物学等相关领域的深入研究,免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞疗法等肿瘤免疫疗法进入人们视野并应用于临床研究。随着研究的进行,发现肠道菌群可有效激活机体免疫,使T淋巴细胞增多,增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用。本课题在前期工作基础上,筛选新合成的化合物,同时研究益生菌对课题组合成的化合物缬甘二肽阿比特龙酯作用于小鼠黑色素瘤的影响。采用MTT法,选取人皮肤黑色素瘤细胞SK-MEL-1、小鼠前列腺癌细胞RM-1、人胃癌细胞BGC823等20种肿瘤细胞对课题组合成的33种化合物进行体外活性筛选,检测化合物对肿瘤细胞的抑制作用,初步筛选出抗肿瘤活性高的化合物。通过研究发现去氢表雄酮衍生物ML-14对小鼠前列腺癌细胞RM-1和小鼠黑色素瘤细胞B16具有较好的抑制活性,其IC50值分别为3.04μM和4.09μM。在前期工作基础上,建立小鼠前列腺癌模型,灌胃脯甘二肽阿比特龙酯（A-G-Pro）,发现随给药浓度的增加,小鼠肿瘤生长得到控制。用C57 BL/6和KM小鼠建立小鼠黑色素瘤模型,实验组灌胃益生菌,观察益生菌对黑色素瘤的影响。发现在两个品种的小鼠模型中,灌胃益生菌可有效减缓肿瘤生长。在此基础上,将益生菌分别与化合物阿比特龙、缬甘二肽阿比特龙酯A-G-V联合使用,观察联合使用对小鼠黑色素瘤的抗肿瘤作用。通过将益生菌与阿比特龙联合使用发现,随着给药时间的延长,单独使用益生菌和阿比特龙的抗肿瘤效果明显优于益生菌与阿比特龙联合使用,并且脾脏中T淋巴细胞所占比例也高于联合使用,益生菌与阿比特龙联合使用并不能有效抑制肿瘤生长;通过将益生菌与化合物A-G-V联合使用,发现随着给药浓度增加,联合使用抗肿瘤活性明显优于单独使用A-G-V和单独使用益生菌,并且脾脏中T淋巴细胞所占比例也增加,高浓度A-G-V与益生菌联合使用可以激活机体免疫,使T淋巴细胞数增加,促进化合物A-G-V的抗肿瘤作用。
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