【摘 要】
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目的:抑郁症（DSM-5:Major Depressive Disorder,MDD,又称重性抑郁障碍）,是一种以情绪低落、兴趣减退等为主要表现的心境障碍。然而该疾病诊断却仍基于临床表型,缺乏客观有效生物标记物。研究表明,表观遗传修饰机制的提出为抑郁症的发生提供了新的研究方向,即疾病发生与发展过程可以通过环境-基因相互作用,环境调节基因表达。而DNA甲基化作为表观遗传修饰较早发现且稳定常见的部分,
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目的:抑郁症（DSM-5:Major Depressive Disorder,MDD,又称重性抑郁障碍）,是一种以情绪低落、兴趣减退等为主要表现的心境障碍。然而该疾病诊断却仍基于临床表型,缺乏客观有效生物标记物。研究表明,表观遗传修饰机制的提出为抑郁症的发生提供了新的研究方向,即疾病发生与发展过程可以通过环境-基因相互作用,环境调节基因表达。而DNA甲基化作为表观遗传修饰较早发现且稳定常见的部分,被认为可能成为抑郁症诊治的生物标记物。因此,本研究基于同卵不同抑郁表型双生子的850k甲基化芯片分析,联合GEO数据库抑郁相关数据进行联合比对分析,获得后续感兴趣的候选基因位点,最后纳入青少年抑郁患者,针对候选基因位点的甲基化水平,进行纵向干预前后、横向病例对照组分析,并探索候选基因位点甲基化水平与儿童期虐待之间的联系。通过本研究将有助于发现抑郁症相关的候选表观遗传生物学标志物,从而为进一步的环境调节效应和信号通路研究提供新思路。材料和方法:本研究首先通过850k甲基化芯片对3对同卵不同抑郁表型青少年双生子外周血进行甲基化检测分析,随后通过GO富集、KEGG通路富集以及蛋白相互作用（PPI）分析得出候选基因。然后通过GEO数据库中抑郁相关项目中选取样本进行联合分析,进一步探索选择候选基因证据。最后纳入病例对照样本进行横断面研究,并且纳入抑郁症患者进行纵向干预前后研究。即采用多重PCR结合Methyl Target技术定量检测10例患者前后对照样本以及14例病例组和18例对照组样本外周血的候选基因位点甲基化水平数据后:（1）对获得的候选基因位点甲基化水平进行差异分析;（2）选取差异基因位点在纵向研究中探索与疾病严重程度相关性;（3）在横断面研究中探索与儿童期虐待的相关性。结果:850k甲基化芯片检测发现有57个甲基化水平差异的编码基因,其中降低的有12个,升高的有45个,GO富集分析发现甲基化水平降低的基因主要富集在RNA代谢过程的调节等生物学过程,甲基化水平升高的基因主要富集在中枢神经系统发育等生物学过程。KEGG富集通路发现甲基化水平降低的富集通路主要有库欣综合征、皮质醇合成和分泌、TNF信号通路等,而甲基化水平升高的基因的富集通路主要有突触长时程抑制、ECM-受体交互作用、不饱和脂肪酸的生物合成、PI3K-Akt信号通路等。PPI结果发现12个差异甲基化基因编码的蛋白质存在直接相互作用,其中甲基化水平升高的为NOS1、ARHGEF12、UNC5B、RFX4、GRID2等,甲基化水平降低的为RFX7、ZCCHC11、AHR、EIF2AK4。联合GEO数据库抑郁症相关项目分析后我们选择芳烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor,AHR）作为候选基因。在验证阶段中发现在抑郁症患者纵向干预前后的候选基因位点AHR＿13 67位点（位于AHR基因的13号片段上的67号Cp G位点）甲基化水平与24项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）得分正相关（P＜0.01）,AHR＿14 106位点甲基化水平与HAMD-24得分的负相关（P＜0.01）。横断面研究发现,AHR＿13 203位点甲基化水平与情感虐待、性虐待、情感忽视得分正相关（P＜0.05）,AHR＿14 127位点甲基化水平与情感虐待、躯体虐待、性虐待得分正相关（P＜0.05）,AHR＿13 153位点甲基化水平与躯体忽视呈负相关（P＜0.01）。结论:同卵不同抑郁表型个体之间在850k甲基化芯片结果中存在部分基因甲基化水平差异。其中AHR基因位点甲基化水平差异在抑郁症病例对照组之间以及抑郁症患者干预前后均存在,并且部分位点与儿童期虐待相关,提示该基因部分位点甲基化水平可能成为抑郁症诊治的候选生物学标志物,但仍需进一步扩大样本量进行再次验证。
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