【摘 要】
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HGF是c-Met的唯一配体,是间充质细胞在发育过程中产生和分泌的旁分泌信号分子。HGF与其受体c-Met的结合诱导了几种复杂的信号通路,这些通路导致细胞增殖,存活,运动,诱导细胞极性,分散,血管生成和侵袭。c-Met过度表达可能是由于转录激活,基因扩增或缺氧引起的,并与原发肿瘤的转移和患者预后不良有关,因此,c-Met成为抗癌药物研发的重要靶标。本文基于TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂的结构特点
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HGF是c-Met的唯一配体,是间充质细胞在发育过程中产生和分泌的旁分泌信号分子。HGF与其受体c-Met的结合诱导了几种复杂的信号通路,这些通路导致细胞增殖,存活,运动,诱导细胞极性,分散,血管生成和侵袭。c-Met过度表达可能是由于转录激活,基因扩增或缺氧引起的,并与原发肿瘤的转移和患者预后不良有关,因此,c-Met成为抗癌药物研发的重要靶标。本文基于TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂的结构特点,以Cabozantinib为先导物,保留4-苯氧基喹啉母核结构,运用经典的电子等排原理和骨架跃迁,将具有抗肿瘤活性的吡啶结构引入Linker部分,同时分别对喹啉母核、苯氧基、Linker和末端苯环部分进行结构修饰,设计并合成了36个结构新颖未经文献报道的小分子化合物。目标化合物采用质谱（MS）、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（~1H NMR）以及核磁共振碳谱(13C NMR)进行了结构确证。根据MTT比色法测试目标化合物对MKN-45细胞株和H460细胞株的抗肿瘤增殖活性实验结果,初步探讨了目标化合物的构效关系。细胞活性测试结果表明,目标化合物WZC-2、WZC-3、WZC-11、WZC-16和WZC-19对H460细胞株的IC50为1.94μM、0.91μM、1.25μM1.70μM和1.98μM,对H460细胞株的抗肿瘤活性与阳性对照药Cabozantinib(IC50=1.82μM)活性相当。目标化合物WZC-19对MKN-45细胞株的IC50为0.47μM,显示出较好的抗肿瘤活性。由结果总结构效关系,A部分的R1以甲基取代;B部分的R2原子以氢原子取代优于氟取代;C部分以6-吡啶酰胺活性最优,D部分以2-氟苯基取代活性最优。软琼脂克隆实验对目标化合物WZC-19测试结果表明,随着给药组浓度的增大集落形成率越低,对MKN-45肿瘤细胞集落形成的抑制作用越强。通过AO-EB染色实验、划痕实验以及分子对接实验对优选化合物WZC-3进行作用机制研究。AO-EB实验结果表明,目标化合物WZC-3和WZC-19能够呈浓度依赖性诱导H460和MKN-45细胞的凋亡;划痕形成实验的结果表明,目标化合物WZC-3与WZC-19可以抑制H460细胞的迁移能力,且呈浓度依赖性;流式细胞术-凋亡实验结果显示,MKN-45细胞的凋亡率随着加药组的浓度增加,凋亡比例增大,呈浓度依赖性;分子对接结果表明:目标化合物WZC-3与c-Met激酶的键合方式符合TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂的直线型结合模式特点。通过本课题研究,对c-Met激酶抑制剂的设计合成提供了新的研究思路,并对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行测试,进一步阐述TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂的构效关系及作用机制。本文丰富了TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂的结构类型,为c-Met激酶抑制剂的深入研究奠定了基础。
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