【摘 要】
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本研究进行了氟苯尼考缓释微囊的体外释放度和氟苯尼考缓释微囊和氟苯尼考粉在猪体内的比较药动学的研究。通过药动学参数的比较和缓释微囊体内外相关性的分析为氟苯尼考缓释微囊的进一步研发及临床应用提供参考。氟苯尼考体外释放度试验方法参照《中国兽药典》（2015版）释放度测定法第一法（篮法）,在100 r/min转速,37℃±0.5℃的条件下,以p H1.2盐酸溶液、p H4.3醋酸缓冲液（含0.5%SDS）
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本研究进行了氟苯尼考缓释微囊的体外释放度和氟苯尼考缓释微囊和氟苯尼考粉在猪体内的比较药动学的研究。通过药动学参数的比较和缓释微囊体内外相关性的分析为氟苯尼考缓释微囊的进一步研发及临床应用提供参考。氟苯尼考体外释放度试验方法参照《中国兽药典》（2015版）释放度测定法第一法（篮法）,在100 r/min转速,37℃±0.5℃的条件下,以p H1.2盐酸溶液、p H4.3醋酸缓冲液（含0.5%SDS）和p H6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%SDS）为释放介质。在不同时间点采样后用HPLC-UV法进行含量测定,计算氟苯尼考制剂在不同时间点的累积释放度。用Origin Pro8.0对药物累积释放度-时间数据分别进行零级方程、First-order方程和Higuchi方程拟合。结果显示氟苯尼考缓释颗粒在p H1.2盐酸溶液中4 h内累积释放度为11.18%～13.43%;在p H4.3醋酸缓冲液（含0.5%SDS）和p H6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%SDS）中8 h内缓慢且完全释放,没有突释。将32头猪随机分为4组,每组8头,分别拌饲口服10%氟苯尼考缓释微囊,灌服10%氟苯尼考缓释微囊,灌服10%氟苯尼考粉剂,静脉注射5%氟苯尼考注射液,均为单剂量给药20 mg/kg b.w.。单剂量给药14 d后,从32头猪中随机挑选7头,进行缓释微囊多剂量给药研究。血浆样品提取后用HPLC-UV法进行检测,使用Winnonlin5.2.1软件非房室模型计算各药动参数。拌饲口服氟苯尼考缓释微囊组的主要药动学参数如下所示:药时曲线下面积（AUC）为58.410±9.436 h±μg/m L,平均滞留时间（MRT）为8.919±0.773 h,消除半衰期(t1/2)为5.480±0.508 h,达峰时间(Tmax)为3.625±0.518 h,达峰浓度(Cmax)为5.622±0.580μg/m L。灌服氟苯尼考粉剂组的主要药动学参数如下所示:药时曲线下面积（AUC）为100.885±9.355 h±μg/m L,平均滞留时间（MRT）为5.595±0.493 h,消除半衰期(t1/2)为3.534±0.313 h,达峰时间(Tmax)为1.406±0.533 h,达峰浓度(Cmax)为15.049±1.832μg/m L。灌服氟苯尼考缓释微囊组的主要药动学参数如下所示:药时曲线下面积（AUC）为66.568±8.876 h±μg/m L,平均滞留时间（MRT）为9.178±1.165,消除半衰期(t1/2)为5.125±0.861 h,达峰时间(Tmax)为4.00±0.926 h,达峰浓度(Cmax)为6.367±1.279μg/m L。静注氟苯尼考注射液组的主要药动学参数如下所示:药时曲线下面积（AUC）为104.814±11.626 h±μg/m L,表观分布容积（Vd）为0.943±0.064 m L/kg,体清除率（CL）为0.193±0.022 m L/h/kg,消除半衰期(t1/2)为3.418±0.382 h,达峰浓度(Cmax)为25.028±2.075μg/m L。缓释微囊多剂量给药的血药稳态谷浓度Cssmin为4.093±0.386μg/m L,血药稳态峰浓度Cssmax为6.589±0.669μg/m L。灌服氟苯尼考缓释微囊和氟苯尼考粉剂后的药动学参数比较,灌服缓释微囊比灌服粉剂Tmax明显延迟,Cmax显著降低,t1/2著增大,Vd显著增大,F下降了32.76%,统计分析表明缓释微囊组和粉剂组的Tmax、Cmax、Vd和t1/2β均差异极显著（P＜0.01）,说明本试验中缓释微囊可延长药物在肠道内的释放时间,降低血药峰浓度,且在机体内广泛分布。多剂量给药血药浓度数据表明,正常给药情况下缓释微囊能维持稳定的浓度,峰浓度的降低和绝对生物利用度的下降表明缓释微囊比粉剂可能具有更好的安全性。对微囊体外释放和体内吸收百分率进行线性回归,结果回归方程的相关系数均大于其临界相关系数,表明微囊在不同释放介质中均具有较好的体内外相关性,其中p H1.2的盐酸缓冲溶液中缓释微囊的体内外回归方程的相关系数最大,体内外相关性最强。
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为对候鸟源细菌进行耐药性调查及探究其与栖息地生态因子的关联性,本研究采集2019年青海湖候鸟栖息地候鸟粪便及各生态因子样本（牛羊粪便、土壤及水体样本）,结合宏基因组学、高通量荧光定量PCR技术及传统分菌检测技术优势,对各类样本的微生物群落结构及耐药基因分布情况进行分析。并通过Spearman相关性分析、Network分析和主成分分析等方法分析各类样本耐药基因与菌群结构的关联性以及不同来源样品间耐药
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