【摘 要】
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目的:抗血管生成药物能有效抑制多数实体肿瘤新生血管形成,具备提高肿瘤氧运效率,改善乏氧而增强放疗杀伤效应的潜力。本研究旨在以血管内皮抑素(endostatin,ES)为实验用药,水凝胶为载体改变给药途径,以期达到提升局部血药浓度的同时,限制抗血管生成药物现有给药模式的全身毒性;观察载药体系的放疗协同效能并初步探究其潜在机制。方法:选取72只雌性C57小鼠、Lewis肺癌(LLC)细胞和人脐静脉内皮
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目的:抗血管生成药物能有效抑制多数实体肿瘤新生血管形成,具备提高肿瘤氧运效率,改善乏氧而增强放疗杀伤效应的潜力。本研究旨在以血管内皮抑素(endostatin,ES)为实验用药,水凝胶为载体改变给药途径,以期达到提升局部血药浓度的同时,限制抗血管生成药物现有给药模式的全身毒性;观察载药体系的放疗协同效能并初步探究其潜在机制。方法:选取72只雌性C57小鼠、Lewis肺癌(LLC)细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。运用物理融合、化学交联等方法合成血管内皮抑素水凝胶载药体系(ES-HA-Tyr)并观察其缓释性能。体外实验行MTT、Transwell、成管实验观察PBS、透明质酸-酪胺聚合物载体(HA-Tyr)、ES、ES-HA-Tyr各亚组对HUVEC增殖、侵袭及成管能力的影响;体内实验建立Lewis肺癌皮下异种植瘤模型,分PBS、ES、HA-Tyr、ES-HA-Tyr、RT、ES-HA-Tyr+RT6个亚组处理;每隔2天,定时间监测小鼠肿瘤的生长情况,并测量体积,绘制肿瘤生长曲线;观察时间总计17天,计算各组小鼠肿瘤质量并收集小鼠肿瘤组织和血清。病理HE染色评估ES、ES-HA-Tyr亚组小鼠肝、肾、肺、心观察组织损伤情况;ELISA法测定各组小鼠血清及肿瘤组织血管内皮抑素浓度,评价血管内皮抑素载药体系的药物分布情况;免疫荧光法检测各组小鼠移植瘤的微血管密度(MVD)及血管周细胞覆盖率;18FMISO-PET/CT成像观察各组小鼠肿瘤乏氧情况,免疫组化检测VEGFA及HIF-1α表达情况,评价血管内皮抑素水凝胶体系对放疗的协同作用及可能机制。结果:成功合成瘤内注射用血管内皮抑素水凝胶缓释载药体系,合成前为无色液体且具流动性,合成后呈无色、透明凝胶状态,凝固、无流动性。体外实验证实ES-HA-Tyr具有明显缓释作用,第14天的血管内皮抑素累计释放量为52.66±3.93%,且其分解及释放血管内皮抑素具有酶依赖性。体外实验结果提示,与PBS、HA-Tyr、ES组相比较,ES-HA-Tyr组能更显著地抑制HUVEC增殖活性(P<0.05)、侵袭活性(P<0.01)及成管能力(P<0.01)。体内实验结果提示,在增加血管内皮抑素瘤内局部药物浓度(P<0.01)的同时降低全身血液药物浓度(P<0.01),从而减轻对心、肝、肺、肾等正常组织的损伤。放疗协同实验提示,与PBS、ES、HA-Tyr、ES-HA-Tyr、RT单纯治疗组相比,ES-HA-Tyr+RT组在更有效抑制肿瘤生长(P<0.05),同时通过降低肿瘤微血管密度(MVD)(P<0.05)及增加血管周细胞覆盖率(P<0.01),进而改善肿瘤缺氧(P<0.05),增强放疗对肿瘤的杀伤效能(P<0.05)。结论:1.成功构建血管内皮抑素水凝胶缓释药载体系,证实其体外缓释效能且具备酶依赖分解缓释特性;2.体外实验,证实血管内皮抑素水凝胶在对内皮细胞增殖、侵袭能力及成管能力的长时抑制效能优于血管内皮抑素;3.在体内实验,证实血管内皮抑素水凝胶能提高局部瘤内药物浓度,降低全身血药浓度,更好保护小鼠心、肺、肝、肾组织器官;4.在体内联合放疗实验,证实血管内皮抑素水凝胶协同放疗对肺癌有更强的抑瘤活性,其潜在机制可能与抑制血管过度生长,增加血管周细胞覆盖率,减轻肿瘤组织乏氧关联。
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