【摘 要】
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目的:创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury,TBI）是造成长期残疾和死亡的最常见原因之一。我们课题组前期对TBI大鼠的体内外实验结果表明,使用汉防己甲素（Tetrandrine,Tet）有改善TBI大鼠神经功能缺损的作用。目前有文献报道,自噬和铁死亡参与了TBI的病理生理过程,但具体的作用机制仍未清楚,因此本实验旨在探讨TBI大鼠皮层神经元自噬与铁死亡的关系,以及使用Tet后
【基金项目】
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“湖南省自然科学基金-科卫联合项目: 基于JNK信号通路调控细胞自噬探讨汉防已甲素治疗外伤性脑室出血的作用机制（No.2019JJ80056）”；
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目的:创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury,TBI）是造成长期残疾和死亡的最常见原因之一。我们课题组前期对TBI大鼠的体内外实验结果表明,使用汉防己甲素（Tetrandrine,Tet）有改善TBI大鼠神经功能缺损的作用。目前有文献报道,自噬和铁死亡参与了TBI的病理生理过程,但具体的作用机制仍未清楚,因此本实验旨在探讨TBI大鼠皮层神经元自噬与铁死亡的关系,以及使用Tet后,二者的变化对TBI大鼠神经功能缺损的影响,为Tet应用于临床治疗TBI提供理论依据。方法:首先将SPF级成年雄性大鼠分为两个大组。先将第1大组中的大鼠随机分为5个小组,每组6只,共30只。分组为:Sham组、TBI+乙酸组、TBI+不同Tet剂量干预组:低剂量组（low,lo）:30mg/kg/day、中剂量组（middle,mid）:45mg/kg/day、高剂量组（high,hi）:60mg/kg/day,每组6只,共30只。采用改良的Feeney`s自由落体打击造模法建立大鼠TBI模型,分别在1、3、7天（day,d）对TBI大鼠行改良神经行为学评分（m NSS）、Morris水迷宫和转棒实验评估神经功能缺损情况。取全脑组织,评估大鼠脑组织含水量（Brain Water Content,BWC）情况;取脑挫伤区组织,行HE染色观察脑挫伤灶形态学变化,并采用Western Blot检测皮层神经元中Beclin-1、LC3BII/I、p62自噬相关蛋白的表达情况;相同方法检测FTH1、GPX4、SLC7A11等铁死亡相关指标的表达情况;ELISA检测挫伤皮层神经元中MDA、GPX4、GSH的水平;采用Perl`s染色检测挫伤组织中铁离子水平;免疫荧光检测LC3B在脑皮层中的表达情况。为研究自噬在TBI大鼠中的作用,我们在第2组中用相同的方法构建了大鼠TBI模型,将其分成4组,每组6只,共24只。分组为:sham组、TBI+乙酸组、TBI+Tet hi组、TBI+Tet hi+自噬诱导剂（Rapamycin,Rap）组。伤后30分钟,将2mg/kg雷帕霉素（溶于2%DMSO）予以腹腔内注射进行预处理。伤后的1、3、7d检测上述相关指标。结果:在大鼠TBI后的第1、3、7d,通过对各组大鼠神经功能缺损评分和脑挫伤灶形态学观察,我们发现Tet能不同程度地改善TBI大鼠神经功能缺损和减轻脑水肿。WB结果表明,在大鼠TBI后使用Tet能上调挫伤皮层神经元中LC3B、Beclin1等自噬相关蛋白（P＜0.05）,铁死亡相关蛋白FTH1、SLC7A11等表达增加（P＜0.05）,铁沉积减少;ELISA结果表明,伤后1、3和7d,Tet降低了皮层神经元中MDA浓度（P＜0.05）,GPX4活性升高（P＜0.05）。IF染色和Perl`s染色表明,Tet在伤后第1、3、7d分别促进了TBI大鼠皮层神经元自噬并抑制铁死亡。高剂量Tet可改善TBI大鼠的神经功能缺损评分（P＜0.05）,同时高剂量Tet联合自噬诱导剂Rap预处理,可以进一步减轻皮层神经元铁死亡,改善TBI大鼠的神经功能缺损。结论:Tet可能通过促进脑外伤大鼠皮层神经元自噬和减轻铁死亡,实现其神经保护作用。
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