【摘 要】
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研究背景:内皮素-1（endothelin 1,ET-1）是人类心血管系统中效果最强大的血管收缩剂。在心脏,ET-1可通过其A和B型受体（ET type A and type B receptor,ETRA＆ETRB）以非电压依赖性机制增加细胞内Ca2+浓度,促进心肌细胞的正性肌力和正性变时作用。然而,ET-1的异常增多与心肌肥大和纤维化、心力衰竭和高血压等心血管疾病的发生和发展相关。因此,干预E
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研究背景:内皮素-1（endothelin 1,ET-1）是人类心血管系统中效果最强大的血管收缩剂。在心脏,ET-1可通过其A和B型受体（ET type A and type B receptor,ETRA＆ETRB）以非电压依赖性机制增加细胞内Ca2+浓度,促进心肌细胞的正性肌力和正性变时作用。然而,ET-1的异常增多与心肌肥大和纤维化、心力衰竭和高血压等心血管疾病的发生和发展相关。因此,干预ET-1的作用是治疗与其相关心血管疾病的有效策略之一。人参皂苷Re（ginsenoside Re,G-Re）是一种广泛应用于治疗心血管疾病的人参的主要有效成分之一,可促进血液循环、预防或缓解心肌缺血和心肌缺血/再灌注损伤,平衡血压和脂质代谢、改善心肌肥大和纤维化、心肌重塑、减少心律失常发作,保护心脏以及促进血管再生。然而,G-Re对ET-1诱导心房肌肥大和纤维化的作用尚不清楚。目的:本研究利用大鼠离体搏动心房灌流模型,观察G-Re对ET-1诱导心房肌肥大和纤维化的影响,并探讨其作用机制。方法:实验动物采用18周龄的SD大鼠,体重为200-250g,雌雄不拘。将大鼠随机分成6组（每组6只）:对照组、ET-1组、G-Re组、G-Re+ET-1组、波生坦（bosentan,Bo;非选择性内皮素受体拮抗剂）+ET-1组以及GLX351322（GLX:NOX4抑制剂）+ET-1组。1.大鼠离体搏动心房灌流模型制备和心房搏动压的测定:选用自制的大鼠离体搏动心房灌流装置进行制备模型,并利用生理信号采集系统实时记录心房搏压;2.采用放射免疫技术检测心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide,ANP）的含量;3.选用实时定量PCR（quantitative real-time PCR,q-PCR）检测心房肌ETRA和ETRB的m RNA水平;4.利用Western blotting检测心房肌ETRA和ETRB、胞浆型磷脂酶A2（Cytoplasmic Phospholipase A2,c PLA2）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases 4,NOX4）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38）和蛋白激酶B（Protein kinase B,Akt）;肥大及纤维化相关核转录因子κB（Nuclear factor kappa-B,NF-κB）、转化生长因子β1（Transforming Growth Factor beta 1,TGF-β1）、1型胶原蛋白（collagen 1,Coll 1）和基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2,MMP2）以及肥大标志物β-肌球蛋白重链（β-myosin heavy chain,β-MHC）和ANP的表达;5.采用Masson染色方法观察心房肌的纤维化程度。结果:1.ET-1（7 nmol/L）明显增加离体搏动大鼠心房搏动压和ANP的分泌,该作用可被Bo和G-Re完全阻断;2.ET-1显著增加心房ETRA和ETRB的m RNA水平和蛋白表达,并明显增强c PLA2的磷酸化和上调NOX4的表达;3.ET-1诱导的NOX4通过p38和Akt激活NF-κB,从而增加TGF-β1以及Coll 1、MMP2、β-MHC和ANP的表达;4.Masson染色结果显示,ET-1明显增加细胞间质胶原的沉积;5.G-Re明显抑制ET-1增加其受体的m RNA和蛋白表达的作用,同时完全消除ET-1上调p-p38、p-Akt、NOX4、p-NF-κB、TGF-β1以及Coll 1、MMP2、β-MHC和ANP的表达效应,并明显减轻ET-1诱导细胞间质胶原的沉积。结论:1.G-Re可抵制ET-1诱导大鼠离体搏动心房超高机械活动和ANP的分泌;2.G-Re可通过抑制ETRA和ETRB的途径抵制ET-1诱导心房肌的肥大和纤维化。
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