【摘 要】
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目的:1.基于生物信息学方法探讨G蛋白信号调节蛋白2(GPSM2)在肝细胞癌(HCC)中的潜在调节机制。2.基于GPSM2相关基因之间的交互作用,筛选关键基因靶点,逆向挖掘潜在的药物及有效成分。方法:1.利用TCGA数据库和GEO数据库分析GPSM2在HCC等33种肿瘤组织中的表达情况;Kaplan-Meier plotter数据库分析GPSM2的表达水平与HCC患者生存的关系,利用TCGA HC
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目的:1.基于生物信息学方法探讨G蛋白信号调节蛋白2(GPSM2)在肝细胞癌(HCC)中的潜在调节机制。2.基于GPSM2相关基因之间的交互作用,筛选关键基因靶点,逆向挖掘潜在的药物及有效成分。方法:1.利用TCGA数据库和GEO数据库分析GPSM2在HCC等33种肿瘤组织中的表达情况;Kaplan-Meier plotter数据库分析GPSM2的表达水平与HCC患者生存的关系,利用TCGA HCC数据和临床资料分析GPSM2与患者临床参数的关系,并在细胞系和临床组织样本中对GPSM2的表达情况进行验证;在线分析工具分析了GPSM2的互作蛋白及参与调控的生物过程;R软件包对GPSM2进行了GO/KEGG和GSEA功能富集分析;应用TIMER,TISDB数据库对GPSM2表达与HCC免疫细胞浸润和免疫亚型的关系进行探讨,并且分析GPSM2与免疫检查点相关基因的关系;使用c Bio Portal,SMART App在线工具分析GPSM2在HCC中的突变和甲基化情况;基于star Base3.0数据库对GPSM2上游的非编码RNA进行预测和分析。2.利用STRING数据库,Cytoscape软件获取GPSM2相关基因互作调控网络中的关键基因,GEPIA2数据库对关键基因在HCC中表达差异和预后影响进行评估,及关键基因与GPSM2的相关性;使用Coremine MEDICAL数据库逆向预测作用于关键基因的高频中药,在TCMSP数据库获得中药有效成分与靶点的对应信息。结果:1.GPSM2基因在HCC等多种肿瘤中异常高表达(P<0.05),GPSM2的表达水平与HCC患者的病理阶段、T分期、肿瘤组织学分级、随访期间的肿瘤复发状态、凝血酶原时间有关;生存分析的结果显示,GPSM2基因高表达与患者预后不良有关,患者的生存时间显著降低;同时我们通过实验验证GPSM2的m RNA和蛋白水平在HCC细胞系中表达高于正常肝细胞系,免疫组化染色结果显示GPSM2在HCC组织中的表达水平高于癌旁组织,并且与患者的临床病理分期有关。2.功能富集等分析结果显示,在HCC中,GPSM2可能调控细胞有丝分裂周期、DNA修复、免疫微环境等生物过程,并且GPSM2与PI3K/AKT,MAPK,Wnt,Notch等促癌信号密切相关。3.通过进一步的相关性分析,GPSM2的表达与DNA修复相关基因显著正相关,与HCC中的CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润水平呈正相关,与HCC中的免疫检查点相关基因的表达呈正相关。4.多组学联合分析表明,GPSM2在HCC中的异常高表达与甲基化和拷贝数变异的影响,LINC00858/hsa-mi R-22-3p,MIR4435-2HG/hsa-mi R-22-3p和BX284668.6/hsa-mi R-22-3p为GPSM2上游的非编码RNA调控途径。5.从GPSM2相关基因的互作网络中筛选到CDK1,CCNB1,CCNA2,KIF11,ASPM 5个关键基因;通过逆向预测潜在的中药,我们得到了半枝莲、大黄、地榆、干姜、枳实、厚朴、生姜、马钱子、吴茱萸9种中药及其有效成分对关键基因有调控作用。结论:1.GPSM2在HCC中的表达显著上调,与患者的不良预后和肿瘤免疫细胞浸润密切相关;GPSM2的异常表达受到DNA甲基化、拷贝数变异、非编码RNA的调控;GPSM2参与细胞有丝分裂周期的调控多条信号通路促进HCC的发生发展。2.初步发现半枝莲、大黄、地榆、干姜、枳实、厚朴、生姜、马钱子、吴茱萸9种中药及有效成分对GPSM2潜在调控网络中的关键基因有调控作用,为进一步研究中药治疗HCC提供前期基础。
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