目的氨磺必利作为第二代非典型抗精神分裂症药物,在临床上尤其适用于因其他精神科药物快速代谢而无法缓解症状的患者及肝损伤患者。根据神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）2018年发布的最新指南,氨磺必利的治疗药物监测（TDM）级别为1级（最高级,强烈推荐）,稳态谷浓度参考范围是100～320ng·m L-1,实验室警戒浓度是640 ng·m L-1。但国内外研究多次报道临床治疗中氨磺必利有效血药浓度高于AGNP指南参考范围,提示该参考范围可能不符合临床实际应用。本研究将通过高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）建立测定氨磺必利血药浓度的方法,将方法应用于TDM常规样本检测中,以TDM技术和群体药代动力学（PPK）建模与仿真理论相结合,尝试解释氨磺必利的高个体间变异性以及血药浓度超过治疗参考范围和实验室警戒水平等问题,为氨磺必利临床个体化治疗提供理论依据。方法以氨磺必利-d5为内标,乙腈为沉淀剂,采用蛋白沉淀法处理血清样本。以色谱柱Agilent XDB-C18（4.6 mm×50.0 mm,1.8μm）为固定相,甲醇-水(90:10,v/v,水中含2 mmol·L-1甲酸铵)为流动相,进行等度洗脱。设置柱温35℃,流速0.7 m L·min-1,进样量1μL,以电喷雾（ESI）电离,采用多反应离子监测模式（MRM）,定量分析离子对m/z 370.2→m/z 242.1（氨磺必利）,m/z 375.2→m/z242.1（氨磺必利-d5,内标）。对方法的专属性、残留效应、标准曲线、定量下限、精密度、准确度、回收率、基质效应和稳定性进行系统的方法学验证。该方法应用于121例精神分裂症患者的330份多次口服氨磺必利后血药浓度常规监测样本。收集上述氨磺必利血药浓度监测数据并纳入患者的统计学资料,包括年龄、性别、体重、身高、给药方案,合并用药,肾功能指标和糖脂代谢指标等信息。采用非线性混合效应模型（NONMEM）对氨磺必利血药浓度数据进行拟合分析,建立氨磺必利群体药代动力学基础模型（Base Model）,通过前向纳入法将年龄、性别、体重、身高、合并用药、肾功能指标和糖脂代谢指标作为协变量考察其对氨磺必利清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）的影响以得到全量模型（Full Model）,再经过逆向剔除法排除无显著性意义的固定效应参数后获得最终模型（Final Model）。通过拟合优度图（GOF plot）、自举法（Bootstrap）、正态化预测分布误差（NPDE）等方法对模型的拟合效果和药代动力学参数进行评价验证。根据最终模型确立模型参数,以群体预测值表示模拟浓度,针对以下三个策略进行仿真方案设计:策略一,氨磺必利有效剂量及浓度范围探索;策略二,以显著协变量作为分型,探索氨磺必利高个体间变异的来源,设计个体化给药方案;策略三,TDM实施合理化:达稳时间、采血时间的摸索。结果氨磺必利在20～2000 ng·m L-1线性关系良好,定量下限（LLOQ）为20 ng·m L-1,氨磺必利批内和批间准确度为98.15～106.02%,批内和批间精密度相对标准偏差（RSD%）在1.43%～13.62%,提取回收率为92.95%～100.55%,低（LQC）、中（MQC）、高（HQC）3个质量浓度在正常基质、溶血基质、高脂基质总体内标归一化的基质因子变异系数（CV%）分别为10.67%、8.87%和12.12%,氨磺必利质控样品在室温放置24 h、冻融5次、-70℃冻存31d条件下的偏差（RE%）在-3.37～14.30%,HPLC-MS/MS测定人血清中氨磺必利浓度的方法符合2020版《中国药典》中“9012生物样品定量分析方法验证指导原则”的要求。将该方法应用于330份TDM临床样本检测,氨磺必利血药浓度均值为430.64±263.40 ng·m L-1,仅有31.52%在AGNP参考范围内,有61.52%超出指南参考范围上限(320 ng·m L-1),其中17.27%超出实验室警戒浓度(640 ng·m L-1),指南参考范围较临床实际应用偏小。以浓度除以日剂量获得浓度剂量比（C/D）,C/D均值为0.74±0.42×10-3d·L-1,在相同日剂量下,血药浓度分布离散,氨磺必利在人体内药代动力学中存在高度的个体间差异。本研究采用纳入121名患者的330个血药浓度数据建立具有一级吸收和消除的一室模型,表观分布容积（V/F）、清除率（CL/F）和吸收速率常数（Ka）的群体典型值分别为1720 L、61.1 L·h-1和0.18 h-1,年龄是唯一显著影响氨磺必利CL/F的协变量（P＜0.001）。最终模型如下:CL/F=61.1×（AGE/32）-0.624(L·h-1),GOF plot、Bootstrap、NPDE分别提示最终模型拟合度,稳定性及预测性能良好。仿真策略一:有效剂量及浓度范围的摸索发现,当给药剂量在200～400 mg·d-1,氨磺必利的平均血药浓度范围在AGNP指南推荐有效浓度范围(100～320 ng·m L-1)内,在常用剂量400～800 mg·d-1下,氨磺必利的平均血药浓度范围约300～600 ng·m L-1。仿真策略二特殊人群个体化给药发现,当青少年服药剂量小于300 mg·d-1氨磺必利平均血药浓度低于100 ng·m L-1,老年人服药剂量100 mg·d-1平均血药浓度即可达到100 ng·m L-1,且当老年人服药剂量超过600 mg·d-1血药浓度超过实验室警戒浓度(640 ng·m L-1)。在给药频次的摸索中发现,当单次给药剂量超过400 mg,氨磺必利在患者体内血药浓度波动较大,因此当给药剂量达到400 mg·d-1建议分两次服用,给药剂量达到1200 mg·d-1建议分三次服用。仿真策略三:TDM实施合理化,服用固定剂量7天后血药浓度基本达稳,给药剂量和频次对达稳时间没有影响,但年龄越大,药物清除率相对降低,所需达稳时间越长;每晚一次（Qn）给药方案下,TDM监测为非稳态谷浓度,导致监测浓度偏高,不适宜用有效浓度范围评价。结论本研究建立HPLC-MS/MS法测定氨磺必利在人血清中的血药浓度,方法专属性强,精密度高,检测限广,样品处理方法简便,适合应用于服用氨磺必利患者进行治疗药物监测。基于氨磺必利TDM数据建立的群体药代动力学模型,可作为设计我国精神分裂症患者个体化治疗方案的工具。给予氨磺必利个体化用药建议如下:（1）可以根据临床治疗情况将氨磺必利有效浓度范围暂定100～600 ng·m L-1,预警值为1200 ng·m L-1（通常为有效浓度上限的两倍）,对应的推荐给药剂量为200～800mg·d-1;（2）老年人给药剂量超过600 mg·d-1,需密切监测氨磺必利血药浓度;（3）当给药剂量达到400 mg·d-1,建议分两次服用;当给药剂量达到1200 mg·d-1建议分三次服用;（4）建议固定剂量给药7天后进行治疗药物监测;（5）每晚一次（Qn）给药方案下TDM监测为非稳态谷浓度,不适宜用有效浓度范围评价。