【摘 要】
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目的:筛选并验证类风湿性关节炎预后相关生物标志物,通过建立预后模型,为预测类风湿性关节炎结局、早期治疗及指导治疗方案提供新的思路和理论基础。方法:前期我们应用TMT标记定量蛋白组技术对21例初发RA患者和21例健康对照者的血清进行差异蛋白的检测,并根据生物信息学分析筛选出6个差异蛋白;使用ELISA法对36例RA患者及40例健康对照者的外周静脉血进行差异蛋白的验证。以上36例RA患者均采用以甲氨蝶
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目的:筛选并验证类风湿性关节炎预后相关生物标志物,通过建立预后模型,为预测类风湿性关节炎结局、早期治疗及指导治疗方案提供新的思路和理论基础。方法:前期我们应用TMT标记定量蛋白组技术对21例初发RA患者和21例健康对照者的血清进行差异蛋白的检测,并根据生物信息学分析筛选出6个差异蛋白;使用ELISA法对36例RA患者及40例健康对照者的外周静脉血进行差异蛋白的验证。以上36例RA患者均采用以甲氨蝶呤为主的治疗方案,随访半年后,采集其外周静脉血,根据治疗后疾病活动度情况及是否合并关节外表现,分为预后改善组和预后不良组,通过ELISA法对治疗后的RA患者进行差异蛋白的定量检测,比较各蛋白在预后改善组及预后不良组之间的差异,从而筛选出预后相关生物标志物。通过收集42例初发RA患者的高分辨率CT,根据CT报告将42例RA患者分为无间质性肺病组和合并间质性肺病组,比较后筛选出与间质性肺病相关的差异蛋白。综合此次实验评估的各项指标,包括:年龄、ESR、CRP、DAS28、关节压痛数、RAP1B,采用Logistics回归分析类风湿性关节炎患者预后不良的危险因素,构建预后相关模型;衡量模型的校准度,使用ROC曲线分析模型的预测价值,并对模型进行验证。结果:1、使用TMT标记定量蛋白组技术寻找出RA患者、健康对照者之间的差异蛋白,根据KEGG通路分析、GO富集分析,PPI分析并结合文献检索结果,发现6个差异蛋白与RA密切相关,分别为:血清淀粉样蛋白A1（SAA1）、S100钙结合蛋白A8（S100A8）、S100钙结合蛋白A9（S100A9）、Ras相关蛋白Rap-1b（RAP1B）、α-辅肌动蛋白1（ACTN1）、热休克蛋白β1（HSPB1）。2、利用ELISA技术对筛选出的差异蛋白进行验证,发现在治疗前后RA患者组中SAA1、S100A8、S100A9、RAP1B、ACTN1和HSPB1蛋白的表达水平均高于健康对照组,且差异均具有统计学意义。3、在治疗前的预后改善组及预后不良组疾病活动度无明显差异的前提下,发现预后改善组的年龄、血沉、尿酸、白细胞计数、RAP1B及ACTN1蛋白的表达水平明显低于预后不良组,差异具有显著性。同时比较治疗后两组之间的临床数据及差异蛋白后,发现治疗后的预后不良组RA患者的年龄、DAS28、ESR、CRP、关节压痛数及RAP1B的表达水平明显高于预后改善组且具有统计学意义。4、通过ELISA技术对是否合并间质性肺病的两组RA患者进行差异蛋白的定量检测,比较后发现,合并间质性肺病的RA患者的疾病活动度及RAP1B的表达水平高于无间质性肺病组,差异具有显著性意义。5、多因素Logistics回归分析显示,ESR（OR=1.048,95%CI:1.006～1.091,P=0.024）、RAP1B（OR=1.037,95%CI:1.006～1.068,P=0.017）与RA预后不良相关,可作为判断RA预后不良的危险因素。通过综合分析上述预后相关的危险因素,得出预测类风湿性关节炎患者预后不良的模型:P=1/（1+e^（6.008-0.046×ESR-0.036×RAP1B））,且模型的拟合程度良好,ROC曲线下面积为0.861（95%CI:0.745～0.977）。结论:1、通过TMT定量蛋白技术筛选RA相关生物标记物,经过验证后发现,RAP1B蛋白被认为与类风湿性关节炎预后相关,可作为潜在的生物标志物对RA的预后情况进行指导。2、通过Logistics回归分析,建立RA预后不良的模型:P=1/（1+e^（6.008-0.046×ESR-0.036×RAP1B））,ROC曲线下面积为0.861,更加体现本研究构建的预测模型的高效性,临床应用价值高。
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