疼痛是多数疾病的主要症状之一,其中慢性疼痛一直是亟待解决的问题。目前临床上常用镇痛药主要分为阿片类药物和非甾体抗炎药两大类,但它们都有各自的局限性。因此,寻找新的治疗药物以提高疗效和减少副作用一直是镇痛药物研发的重点领域。在过去的数十年中,一个相对较新的分子靶点——瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）引起了人们的广泛关注。TRPV1是有害刺激的多模式传感器,其激活与慢性炎症性疼痛和周围神经病变有关。目前多个TRPV1拮抗剂处于临床前或临床试验阶段,可以看出TRPV1是一个具有良好开发前景的新镇痛靶点。但其在使用时会产生体温过高的副作用,因此开发高效、无体温过高副作用的TRPV1拮抗剂成为了当前研究的热点。近年来研究发现许多化学结构多样的TRPV1拮抗剂,如BCTC、AMG 9810、A425619和SB-705498等都在弗氏完全佐剂（FCA）炎症疼痛模型中显示出良好的活性,这类药物能够减少热痛觉和机械性痛觉过敏,以及触觉异常痛觉。其中化合物SB-705498是一种高效的TRPV1拮抗剂,能有效地抑制辣椒素、酸和热诱导的受体激活,且SB-705498在初步临床研究中不会引起高热,但随着对SB-705498深入研究,发现其提高了紫外线引起的炎症部位的热痛耐受性,增加了啮齿类动物和人类的热痛阈,且II期临床试验结果表明其镇痛作用不足,需要对其进行进一步改造。MDR-652是TRPV1的强效激动剂,其中亲脂性的苯基噻唑环与TRPV1受体结合表现出高亲和力。本文提出了一种合理的策略,将MDR-652的亲脂性苯基噻唑基团与SB-705498的基本药效基团吡咯烷基脲杂交,以获得具有更好中枢神经系统穿透性和与TRPV1受体良好相互作用的目标化合物。基于上述考虑,设计了结构新颖的（S）-4/5-苯基-2-（吡咯烷-2-基）噻唑类TRPV1拮抗剂,合成了两个系列共82个新型TRPV1拮抗剂,并对其生物活性进行了研究。在体外实验中,以SB-705498为阳性对照,对合成的82个化合物进行了TRPV1拮抗活性筛选,结果表明,化合物3i,3w,3y,4i,5f,5i,5m,5r,7k,7p,7q,7r,7t抑制活性高于阳性对照。SAR分析表明,（S）-5-苯基-2-（吡咯烷-2-基）噻唑类化合物的拮抗作用优于相应的（S）-4-苯基-2-（吡咯烷-2-基）噻唑类化合物。通过系统的体内外活性评价,最终确定7q具有较强的TRPV1拮抗活性、较好的脂水分配系数、良好的生物利用度、良好的中枢神经系统穿透性,且无高温副作用。分子对接和动力学研究表明,化合物7q与TRPV1的高结合亲和力主要与疏水相互作用有关,并导致TRPV1的构象发生显著变化。总之,具有新骨架的化合物7q可以作为开发新型TRPV1拮抗剂的先导。