痛风是一种由尿酸盐晶体缓慢沉积引起的疾病,高尿酸血症是其重要的病理基础,两者都属于严重危害人类健康的重大代谢性疾病。目前,常用的治疗药物包括抗炎药、尿酸生成抑制剂以及促尿酸排泄药,然而由于疗效差、严重不良反应与耐药性等问题,其临床使用受到极大限制。尿酸生成增加或肾脏排泄障碍是其患病的主要原因,其中90%的患者是由于肾脏排泄障碍引起的。在肾脏中,多种尿酸转运体参与尿酸的分泌和重吸收过程,经肾脏排泄的尿酸中有90%在尿酸转运体1（uric acid transporter 1,URAT1）的作用下重吸收入血,抑制URAT1可促进尿酸在肾脏中排泄。因此,URAT1是一类关键的抗痛风的药物靶标。雷西纳德作为第一个用于治疗痛风的URAT1抑制剂,在使用中发现存在严重肝肾毒性与疗效较差等缺点。基于雷西纳德的不足及临床的迫切需求,本论文以URAT1作为药物设计的靶标。以雷西纳德、课题组前期发现的II-3A和天然产物β-咔啉-1-丙酸为先导化合物,通过基于配体的药物设计策略进行了系统的结构修饰。在第二章中,总结经典URAT1抑制剂的结构可以分为三个药效团:A区域为核心母环;B区域为疏水区域;C区域为阴离子羧酸侧链。根据药效团特征,在化合物的设计中,保持前期发现的II-3A中核心母环噻吩并嘧啶酮结构不变;通过分子杂合策略,在疏水性区域B引入URAT1抑制剂片段;通过使用取代基修饰策略,对阴离子羧酸侧链区域C进行修饰。共计合成32个结构新颖的噻吩并嘧啶酮类URAT1抑制剂。通过灌胃次黄嘌呤结合皮下注射氧嗪钾建立稳定的小鼠急性高尿酸症,用于评价所化合物的降低血尿酸活性。小鼠体内降尿酸活性结果显示16个化合物的活性均超越阳性对照雷西纳德,尿酸下降率明显高于雷西纳德。其中,I-9（75.17%）的降尿酸活性较强,约为雷西纳德（35.88%）的两倍。同时,在体外靶标活性测试中,化合物I-9对URAT1的体外抑制活性优于雷西纳德（IC50=6.17μM）,其IC50值为2.04μM。在本论文第三章中,以具有降尿酸活性的β-咔啉-1-丙酸为先导,提取其结构中咔啉环作为核心骨架。首先,保持β-咔啉-1-丙酸母环结构,借鉴雷西纳德分子结构。应用分子杂合策略,在疏水性B区域引入取代苯环与萘环与核心母环咔啉环进行拼接,设计合成一系列β-咔啉类化合物。另一方面,通过应用骨架跃迁策略,将β-咔啉-1-丙酸整体替换为1H-吲哚-2-羰基甘氨酸;在此基础上,通过分子杂合对B区域疏水作用区进行结构修饰;对于C区域,应用取代基修饰策略对其进行多样性修饰。共计设计合成8个咔啉类和16个吲哚类结构新颖的化合物。小鼠体内降尿酸活性结果显示15个化合物的动物体内活性均超越阳性对照雷西纳德（36.94%）。其中,β-咔啉类化合物G-4（75.84%）和吲哚类化合物H-2B（72.19%）是两个活性最好的化合物。综上所述,在本论文中通过基于配体结构的药物设计策略,共设计合成两系列共56个结构新颖的稠杂环类URAT1抑制剂。通过应用小鼠体内高尿酸模型进行活性筛选,进而进行体外细胞水平靶点测试,发现了多个具有显著降尿酸活性的先导化合物,其中I-9在体内活性测试中尿酸下降率达到75.17%,同时化合物1-9可显著抑制URAT1,其IC50为2.04μM,具有进一步研究的价值。通过构效关系分析可以此类抑制剂的后续研究提供有益的指导。