【摘 要】
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目的:自闭症谱系障碍（ASD）是世界上最严重的神经发育疾病之一,其以社交障碍、重复刻板的行为、兴趣和活动模式为主要特征;在过去的几十年中,ASD的患病率急剧增加。越来越多的证据表明,肠道菌群及其代谢产物在ASD发病中起到重要作用。研究表明,高脂饮食（HFD）可加重自闭症相关症状,最新的研究表明二甲双胍（Met）似乎有改善ASD潜质作用。我们前期的研究表明,Met的作用部分来源于改善肠道屏障及调节肠
【基金项目】
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国家自然科学基金（81770529,82100609）； 广东省科技计划项目（No.2017B020209003）；
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目的:自闭症谱系障碍（ASD）是世界上最严重的神经发育疾病之一,其以社交障碍、重复刻板的行为、兴趣和活动模式为主要特征;在过去的几十年中,ASD的患病率急剧增加。越来越多的证据表明,肠道菌群及其代谢产物在ASD发病中起到重要作用。研究表明,高脂饮食（HFD）可加重自闭症相关症状,最新的研究表明二甲双胍（Met）似乎有改善ASD潜质作用。我们前期的研究表明,Met的作用部分来源于改善肠道屏障及调节肠道菌群发挥作用。基于上述背景,我们想了解高脂饮食是否会加重自闭症症状,而二甲双胍能否通过改善高脂小鼠屏障功能及调节肠道菌群及5-羟色胺（5-HT）从而改善ASD症状。最后我们研究了自闭症儿童肠道菌群与代谢产物（短链脂肪酸）与自闭症症状的关系。方法:1、C57BL/6和BTBR自闭症小鼠模型分别予以HFD及普通饮食（ND）喂养8周后进行行为学试验,部分BTBR小鼠进行第二部分Met（400mg/kg/d）灌胃2周后进行行为学检测,并评价其肠道屏障指标、5-HT及肠道菌群。2、使用TSE视频行为跟踪分析系统评估以下行为,刻板、重复行为使用埋珠实验及理毛测试;焦虑样行为使用旷场实验和高架迷宫实验;社交测试运用三箱实验。3、使用免疫组化及蛋白印记方法评估肠道屏障功能包括:（1）紧密连接蛋白:闭合蛋白（occludin）和闭锁小带蛋白（ZO-1）;（2）粘液屏障:粘液蛋白-2（Muc 2）;（3）高效质谱分析检测结肠及皮层的5-HT;（3）16S-rRNA方法检测肠道菌群。4、比较自闭症（ASD）和健康儿童（TD）胃肠症状、社交、睡眠、饮食特点,分析ASD和TD肠道菌群及粪便短链脂肪酸水平与GI、社交、睡眠、饮食习惯之间的关系,探讨肠道菌群及其重要代谢产物短链脂肪酸在ASD中的可能作用。结果:与对照组相比,高脂饮食体重、血糖、糖耐量明显异常;行为学上,HFD虽可加重某些自闭症症状（刻板、重复行为）,但对于ASD核心症状社交障碍则有所改善。二甲双胍可改善正常饮食BTBR自闭症小鼠行为,HFD增加了Muc 2的表达,Met增加了紧密连接蛋白的表达,HFD可增加色氨酸的含量,Met可增加5-HT含量,HFD菌群结果与正常饮食组差异明显。此外,78%在自闭症儿童存在胃肠道症状,其存在对自闭症核心症状没有明显的影响;ASD微生物群的结构与正常儿童组差异显著,并且在有消化道症状时差异更大,SCFA水平明显高于自闭症儿童。结论:高脂饮食加重自闭症行为,但同时改善了社交行为。二甲双胍改善BTBR小鼠自闭症行为,其机制可能通过改善肠道屏障及调节5-HT有关。肠胃症状在自闭症中很普遍,自闭症可能不会直接导致胃肠道症状的增加;菌群差异及其代谢物的变化,如短链脂肪酸的变化,可能是导致胃肠道症状的潜在原因。
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