【摘 要】
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研究背景:蛛网膜下腔出血是一种可危及人生命的急性病症。其发生72小时内,血脑屏障被破坏,神经元发生自噬、凋亡、氧化应激等一系列变化,而抗氧化应激是重要治疗手段。虾青素（Astaxanthin,ATX）是一种强氧化剂,可以通过调节相关信号通路而产生抗氧化行为,以减轻颅脑的损伤。但ATX不溶于水,易光解,目前脑室内给药创伤较大且生物利用度低。目的:构建虾青素纳米载药系统,以改善其易分解的弊端,使其在颅
【基金项目】
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国家自然科学基金（82071328）；
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研究背景:蛛网膜下腔出血是一种可危及人生命的急性病症。其发生72小时内,血脑屏障被破坏,神经元发生自噬、凋亡、氧化应激等一系列变化,而抗氧化应激是重要治疗手段。虾青素（Astaxanthin,ATX）是一种强氧化剂,可以通过调节相关信号通路而产生抗氧化行为,以减轻颅脑的损伤。但ATX不溶于水,易光解,目前脑室内给药创伤较大且生物利用度低。目的:构建虾青素纳米载药系统,以改善其易分解的弊端,使其在颅内快速释放,并高效地进入病灶组织。研究方法:（1）本研究利用聚多巴胺（Polydopamine,PDA）将超声空化剂全氟己烷（perfluorocarbon,PFH）、ATX和示踪剂IR780共载,获得一种触发释放纳米颗粒（AUTNPs）,核-壳纳米结构构成物理屏障,以提高ATX的生物利用度。（2）利用透射电镜、马尔文粒度仪等对AUTNPs的表征、稳定性、超声响应性进行检测;（3）通过CCK8、细胞集落形成实验、急性溶血实验、免疫组织化学等技术等在细胞及动物水平评估AUTNPs的毒性及细胞摄取能力进行研究;（4）利用小鼠活体成像系统对AUTNPs在小鼠器官分布进行检测;（5）构建蛛网膜下腔出血模型,评估AUTNPs对蛛网膜下腔出血出血引起的早期脑损伤作用。结果:（1）AUTNPs平均粒径为308.4±51.9nm,表面电势为-11.2±2.1 mV;（2）AUT NPs在生理环境具有较高的稳定性,具备超声及pH双响应释放能力;（3）通过毒性检测,AUTNPs对正常细胞及老鼠具有较低的毒性,不会引起炎症反应,且纳米载药颗粒可以被神经原细胞摄取;（4）小鼠活体成像显示触发组AUTNPs组荧光信号远远高于非触发组和游离IR780组。随着超声触发时间延长,触发组荧光信号逐渐增强,而其他组荧光信号保持不变。体内实验结果显示AUTNPs可实现颅脑区域响应性释放;（5）构建蛛网膜下腔出血模型后,体内治疗结果也显示出AUTNPs较其他组具有更好的效果。结论:构建了一种AUTNPs用于ATX的颅脑定向递送。体外表征和释放性的测试证明了 AUTNPs稳定性好且能在超声及pH刺激下释放出ATX,而非触发环境下ATX不会被提前释放;细胞内化及毒性实验以实验的结果显示出AUTNPs可以进入神经原且不会引起严重的毒副作用;体内触发实验显示出AUTNPs能在颅内实现稳定长效释放;治疗测试表明AUTNPs治疗效果优于单药ATX。通过以上一系列实验表明所构建的AUTNPs符合初期的实验设计构想,在治疗中枢神经疾病方面显示出巨大的潜力。
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