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研究目的1.建立健康成人及健康儿童的厄他培南和达托霉素生理药动学（PBPK）模型。2.建立肾功能不全成人及儿童的厄他培南和达托霉素PBPK模型。3.预测厄他培南和达托霉素在肾功能不全儿童中的药动学变化。4.制定肾功能不全儿童厄他培南和达托霉素在剂量调整方案。5.对剂量调整方案进行药效学评价,评估抗菌效果。研究方法1.收集厄他培南和达托霉素的药物理化参数及已公开发表的药动学资料,利用Getdata软件获取厄他培南和达托霉素的药物浓度-时间曲线数据。2.确定各器官/组织类型,并根据血流动力学连接各器官,建立人体生理药动学模型框架。3.利用Gastro Plus?软件模拟健康人群不同给药方案下的PK曲线,建立健康人群的厄他培南及达托霉素PBPK模型。4.根据单剂量给药、多剂量给药、群体模拟结果综合验证评估健康人群PBPK模型的准确可靠性:（1）评估模拟的药时曲线和实测数据点的符合情况;（2）比较模型PK参数预测值和实测值的倍数误差。5.在健康人群PBPK模型的基础上纳入肾功能不全相关病理生理参数,建立肾功能不全成人的PBPK模型,分别预测厄他培南和达托霉素在肾功能不全人群的药动学行为。6.根据单剂量给药、多剂量给药、群体模拟结果综合验证评估肾功能不全成人PBPK模型的准确可靠性:（1）评估模拟的药物浓度-时间曲线和实测数据点的符合情况;（2）比较模型PK参数预测值和实测值的倍数误差。7.优化肾功能不全成人PBPK模型,比较分析肾功能不全成人和健康成人间的影响药动学变化的主要生理参数变化。8.借助软件内置的基于生长发育的生理变化及肾功能变化建立基础的肾功能不全儿童PBPK模型,将肾功能不全成人和健康成人间的影响药动学变化的主要生理参数变化纳入其中。9.预测厄他培南和达托霉素在肾功能不全儿童中的药动学变化,制定剂量调整方案。10.应用水晶球软件（Oracle Crystal Ball）结合软件群体模拟结果,进行蒙特卡罗模拟,根据%T>MIC或者AUC/MIC的药效学指标进行药效学评估。研究结果1.建立了厄他培南和达托霉素的健康人群PBPK模型。经不同的给药方案（厄他培南:（成人）0.5 g,1 g,2 g,3 g;（儿童）15 mg/kg,20 mg/kg,40 mg/kg。达托霉素:（成人）4 mg/kg,6 mg/kg,8 mg/kg,10 mg/kg,12mg/kg;（儿童）4mg/kg,5 mg/kg,7 mg/kg,9 mg/kg,10 mg/kg,12 mg/kg。）的实测动力学数据验证,模型预测的药物浓度-时间曲线与实测药物浓度数据点吻合良好,且模拟的药动学参数与实测数据的倍数误差均在2倍以内（多数在1.2倍以内）。2.建立了厄他培南和达托霉素的肾功能不全成人PBPK模型。经1g厄他培南和10 mg/kg达托霉素的实测动力学数据验证,模型预测的药物浓度-时间曲线与实测药物浓度数据点吻合良好,且模拟的药动学参数与实测数据的倍数误差均在2倍以内（多数在1.2倍以内）。3.建立了厄他培南和达托霉素的肾功能不全儿童PBPK模型。模拟预测厄他培南和达托霉素在肾功能不全儿童中的药动学变化:（1）与健康儿童相比,肾功能不全的儿童患者厄他培南的Cmax没有明显改变,而AUC在轻、中、重度肾功能不全和终末期肾病中分别升高1.42倍,1.84倍,2.37倍和3.52倍。（2）与肾功能不全成人的药动学变化相似,达托霉素在轻、中度肾功能不全儿童中的Cmax和AUC与健康儿童相比无明显变化,在重度肾功能不全和终末期肾病中AUC分别平均增加1.55倍和1.85倍,并且在年龄更小的儿童中变化大于2倍。4.优化了厄他培南和达托霉素在肾功能不全儿童中的剂量调整方案。（1）厄他培南在轻、中、重度肾功能不全和终末期肾病的儿童中剂量分别调整至13 mg/kg、9 mg/kg、6 mg/kg和5mg/kg,每日两次。（2）达托霉素在轻度至中度肾功能不全的儿童患者中达托霉素无需调整剂量;对于严重肾功能不全的儿童患者,应将给药间隔从q24h延长到q48h;对于患有c SSSI并伴有终末期肾病的患者,2-6岁的儿童达托霉素的剂量应从9 mg/kg q24h调整为7 mg/kg q48h;1-2岁儿童达托霉素的剂量应从10 mg/kg q24h调整为6 mg/kg q48h。对于患有MRSA菌血症并伴有终末期肾病的患者,1-6岁儿童达托霉素的剂量应从12 mg/kg q24h调整为8 mg/kg q48h。5.根据药效学评价结果,厄他培南和达托霉素在肾功能不全儿童中的调整剂量同样可以达到良好的抗菌效果。模拟结果显示,少数情况下达托霉素在重度肾功能不全和终末期肾病的儿童中的稳态Cmin可能高于24.3 mg/L,这可能导致肌酸磷酸激酶水平增加,甚至横纹肌溶解。建议对患有肾功能不全的儿童使用达托霉素时,每周一次以上监测肌酸磷酸激酶的水平。研究结论1.在健康人群、肾功能不全人群建立的厄他培南和达托霉素PBPK模型基本准确可靠。2.PBPK模型可用于设计不同年龄段、不同肾功能状态的儿童的厄他培南和达托霉素剂量调整方案,为临床个体化给药提供参考。